Открита е хетерозиготна мутация. Здравето на жените

Съвременните изследвания предполагат това наследствена тромбофилия може да доведе до обичайните и такива усложнения като гестоза и.

тромбофилиянаречена тенденция за развитие на кръвни съсиреци (кръвни съсиреци). тромбофилияможе да бъде животозастрашаващо състояние, ако кръвен съсирек блокира притока на кръв. тромбофилияможе да е наследствено разстройство, но може да се изостри и да бъде причинено от външни причини като хирургия, затлъстяване, бременност, употреба на хормонални контрацептиви, антифосфолипиден синдром, повишени нива на хомоцистеин или дълъг период на неподвижност.

Генетичен полиморфизъм което не води непременно до болестно състояние. Тези промени в ДНК продължават в популацията. Ефектът върху протеините, които кодират, може да бъде променлив, в някои случаи дори благоприятен. Честотата на възникване на различни варианти на полиморфизъм варира от една популация до друга, отразявайки древната адаптация към специфичните условия на околната среда.

Лекарите подозират тромбофилияпри пациенти, които са имали тромбоза в миналото или чиито роднини са имали случаи на тромбоза, инсулт, инфаркт в млада възраст (до 40-50 години).

Въпреки това, много хора с тромбофилияняма симптоми или тези симптоми остават незабелязани, както тенденцията към тромбофилия не се произнася достатъчно.

Сред генните основни маркери на наследствеността тромбофилиявключват мутацията на метилен тетрахидрофолат редуктаза, мутацията в Leiden и мутацията на протромбина G20210A, PAI-1.

Последните проучвания показват, че пациенти с обичайния спонтанен аборт по-често от един или повече генетични маркери са открити в популацията тромбофилия.

Например, в едно проучване, наличието на мутация на Leiden е установено при 19% от пациентите с спонтанен аборт, докато в контролната група Leiden мутация е открита само при 4% от жените.

Мутация на метилентетрахидрофолат редуктаза

Изследването на MTHFR започва през 70-те години на миналия век, когато Куцбах и Стокстад изолират този ензим. Проучванията разкриват връзка между наследствения дефицит на този ензим и нарушения метаболизъм на хомоцистеина. Приблизително през същите години е показано, че повишаването на нивата на хомоцистеин е независим рисков фактор за развитие на съдови усложнения. Опитите започнаха да изясняват генетичния характер на дефицит на MTHFR. Клонирането на MTHFR гена през 1993 г. става основа за определяне на мутации, свързани с различни степени на дефицит на този ензим, което води до освобождаване на излишния хомоцистеин в кръвта.

Честотата на хомозиготността е около 10-12%, а хетерозиготността - около 40% в европейската раса. Съществуват значителни междурасови и междуетнически различия. Най-често генът се среща в европейците, най-малко - в черните африканци и местните жители на Австралия и Шри Ланка.

В Европа най-ниската мутационна честота се среща при скандинавците, а най-висока - в южняците (жители на Средиземноморието). Независимо от региона, присъствието на алела 677T е свързано с увеличаване на плазмения хомоцистеин, при хомозиготите това увеличение е много по-изразено, отколкото при хетерозиготите.

Високата честота на алела 677T предполага, че носителите на тази мутация биха могли да имат определени предимства при естествения подбор. Съществува хипотеза, че по време на глад намалението на MTHFR активността води до намаляване на хомоцистеиновото реметилиране и по този начин спестява монокарбоновите радикали на метаболизма на тетрахидрофолата за жизненоважния синтез на ДНК и РНК. Според друга хипотеза носителите на мутантния алел са по-малко склонни да развият рак на дебелото черво, в резултат на което честотата на мутациите в популацията може постепенно да се увеличава.

Мутацията 677T предразполага към развитие на умерена хиперхомоцистеинемия, особено на фона на намаляване на фолатния статус. Това взаимодействие на генетична предразположеност и хранителни характеристики води до повишен риск от дефекти на невралната тръба в плода. Проучванията показват повишена честота на откриване на алела 677T сред майки, бащи и деца, когато в плода се открие дефект на невралната тръба. Установена е корелация между честотата на алела 677T в популацията и честотата на дефектите на невралната тръба.

В момента връзката на дефектите на невралната тръба в плода с майчината хомозиготност за алела 677T се счита за доказана, Въпреки това, развитието на дефекти на невралната тръба поради ниския статус на фолат при бременни жени не винаги е свързано с алела 677T, което показва значението на адекватен прием на фолиева киселина по време на бременност. Комбинацията от алела 677T с нисък статус на фолат е свързана с по-голям риск от дефекти на невралната тръба, отколкото наличието на всеки от тези два фактора поотделно.

Жените с генотип 677TT са склонни да развият състояние на дефицит на витамини. При небременни жени, хомозиготни за този алел, дефицитът на фолати може да бъде открит само в червените кръвни клетки и плазмените фолатни нива може да не бъдат нарушени. Въпреки това, по време на бременност, хомозиготните жени наблюдават намаляване на концентрацията на фолати не само вътре в червените кръвни клетки, но и в кръвната плазма.

Проучванията показват повишен риск от развитие на нефропатия при бременни жени със съдови заболявания. Това е в добро съгласие с данните за ефекта на високите концентрации на хомоцистеин в кръвта с риск от развитие на нефропатия при бременни жени. Освен това беше показано, че концентрацията на хомоцистеин в кръвта корелира с концентрацията на фибронектин в клетките, което показва важната роля на хомоцистеина в развитието на ендотелната дисфункция по време на бременността. Увеличение на честотата на алела 677T се отбелязва не само с късна токсикоза (гестоза), но и с други усложнения на бременността (разрушаване на плацентата, забавяне на растежа на плода, смърт на плода). Комбинацията на алела 677T с други рискови фактори води до повишен риск от ранен спонтанен аборт. Добавянето на фолиева киселина в диетата значително намалява риска от усложнения на бременността. Профилактичната стойност на добавянето на фолиева киселина към диетата е особено изразена при наличие на хиперхомоцистеинемия.

Мутацията на Лайден

Мутацията носи името Leiden поради факта, че изследователската група в Leiden тромбофилияпърво дешифрира генетичния характер на нарушенията на коагулацията на кръвта, които възникват при тази мутация. Това се случи през 1993г.

Характеристика на системата за коагулация на кръвта е наличието на голям брой положителни и отрицателни реакции на обратна връзка. Хармонична комбинация от целия комплекс от реакции позволява на тялото ефективно да се справи с кървенето и да предотврати тромбозата на кръвоносните съдове, където няма кървене. Важна част от антикаагулационната каскада е ограничаването на тромбозата от активиран протеин С.

Основният коагулационен ензим, тромбинът, е един от най-загадъчните и интересни протеини на организма. Той изпълнява ензимна функция, но може също да играе ролята на сигнална молекула, участвайки в редица реакции на тялото, свързани не само с тромбозата. Като ензим, тромбинът изпълнява две директно противоположни функции: образуването на фибрин и спирането на образуването на фибрин. Тромбинът получава антикоагулантни свойства, като се комбинира с тромбомодулин, ендотелен мембранен протеин (клетки на лигавицата на кръвоносните съдове). По този начин молекулата на тромбина променя конфигурацията си, така че става неспособна да участва в реакцията на коагулация, но придобива свойството да разцепва протеин С, един от витамин К-зависимите протеини, синтезирани в черния дроб и постоянно в кръвообращението. [През 70-те години изследователи, които са изследвали чернодробните протеини, зависими от витамин К, са ги обозначавали с буквите на латинската азбука. Друг витамин К-зависим протеин от каскадата за антикоагулация е кофакторът на активиран протеин С протеин С.

Активираният протеин С е един от основните физиологични антикоагуланти, които разграждат активираните фактори на коагулация V и VIII. Една важна причина за тромбофилията е устойчивостта на тези фактори към вредните ефекти на APC. Това състояние се нарича APC съпротива. Основната причина за тази съпротива е мутация в Leiden.

В нормалното състояние на медиите мутация в Leiden може да няма тромбоза. Тромбозата се развива при наличие на допълнителни рискови фактори: бременност, хормонални контрацептиви, повишени нива на хомоцистеин, MTHFR мутации и протромбиновия ген, антифосфолипидни антитела. Важно е да се отбележи, че хомоцистеинемията сама по себе си води до развитие на резистентност към APC, така че тази комбинация става особено опасна. В допълнение, комбинация от мутацията на Leiden с мутацията на протромбиновия G20210A ген е по-честа, отколкото би се очаквало при случайно разпределение. Всичко това показва значението на достатъчно пълно изследване на пациента със съмнение за наличие на тромбофилно състояние.

наличност мутация в Leiden увеличава вероятността от развитие на редица усложнения на бременността: спонтанен аборт в ранните етапи (рискът се увеличава 3 пъти), забавено развитие на плода, късна токсикоза (гестоза) и плацентарна недостатъчност. Най-често при жени с мутация в Leiden в плацентата се открива тромбоза, което е причината за повишения риск от развитие на всички горепосочени усложнения. Предотвратяването на развитието на тези усложнения е прилагането на малки дози аспирин, което започва още преди бременността, и подкожни инжекции на малки дози хепаринови препарати (нефракциониран хепарин и хепарини с ниско молекулно тегло). Такова лечение е безопасно за плода и може драстично да намали шансовете за неблагоприятен изход от бременността.

Едно от най-опасните усложнения на хормоналните контрацептиви са тромбозата и тромбоемболизмът. Оказа се, че много жени с такива усложнения са хетерозиготни носители мутация в Leiden, С употребата на хормонални контрацептиви рискът от тромбоза се увеличава 6–9 пъти. Ако пациентът има мутация в Leiden рискът от развитие на тромбоза по време на приема на контрацептиви се увеличава 30-50 пъти. Ето защо някои автори предлагат да се изследва мутация в Leiden всички жени, които приемат хормонални контрацептиви или са на път да ги приемат.

Тромбозата е едно от страхотните усложнения в следоперативния период. Привържениците на новата генетика (геномика) предлагат да се изследва за наличие на мутация в Leiden всички пациенти, които се подготвят за големи операции (маточни фиброиди, цезарово сечение, кисти на яйчниците и др.).

Мутация и плодовитост на Leiden

Скорошно проучване показа, че при носители на мутацията на Leyden, успеваемостта на презасаждане на ембриони е приблизително 2 пъти по-висока, отколкото сред пациентите, които не са носители на тази мутация. Тези любопитни данни показват, че въпреки увеличената вероятност от усложнения, плодовитостта на пациентите с мутация в Leiden (вероятността за бременност във всеки цикъл) може да бъде по-висока. Това може да е една от причините тази мутация да се разпространи толкова много сред населението след появата си преди около 20 хиляди години. Ефективната тромбоза на съдовете на мястото на имплантация може да бъде важно условие за успеха на първите етапи на взаимодействието на ембриона с маточната лигавица. Между другото, затова не се препоръчва прекомерната хипокоагулация в дните на презасаждане на ембриони и в предполагаемите дни на имплантация при лечение на репродуктивна дисфункция, свързана с тромбофилия.

Мутация на протромбиновия ген G20210A

мутация протромбинов ген G20210A характеризираща се с заместване на гуаниновия нуклеотид с адениновия нуклеотид в позиция 20210. Мутацията е открита от изследователската група за тромбофилия в Leiden през 1996 г. При наличието на тази мутация се откриват повишени количества химически нормален протромбин. Нивото на протромбина може да бъде един и половина до два пъти по-високо от нормалното.

Протромбиновият ген е разположен на единадесетата хромозома. Хетерозиготните носители на гени са 2-3% от европейската раса. Хомозиготен вариант на мутация е много рядка находка. Сред африканците и представителите на монголоидната раса тази мутация е много рядка. Мутацията се наследява по автозомно доминиращ начин. Това означава, че тромбофилията се среща дори в хетерозиготен носител на променен ген.

Когато се появи тромбоза, G20210A мутацията често се среща в комбинация с мутацията на Leiden. Тази мутация е рисков фактор за всички усложнения, свързани с мутацията на Leiden (спонтанен аборт, фето-плацентарна недостатъчност, вътрематочна смърт на плода, гестоза, забавяне на растежа на плода, разрушаване на плацентата).

Полиморфизъм на гена на активатор на плазмоген-1 (PAI-1) и риск от акушерска патология

Инхибиторът на плазминогенен активатор-1 (инхибитор на плазминогенен активатор-1, PAI-1) е основният антагонист на тъканния активатор на плазминоген (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназа (uPA), които са плазминогенни активатори, които насърчават фибринолизата (разтварянето на тромба). Принадлежи към групата на сериновите протеазни инхибитори (serpinam) и се нарича още Serpin-1.

Друг инхибитор на плазминогенните активатори е PAI-2 (инхибитор на плазминогенния активатор-2), секретиран от плацентата и в значителни количества, открит само в кръвта на бременни жени. В допълнение инхибиторите на плазминогенния активатор включват нексинова протеаза. PAI-1 обаче е основният инхибитор на плазминогенните активатори в организма.

Ако концентрацията на PAI-1 в кръвта се повиши, активността на антикоагулантната система намалява, което води до повишен риск от тромбоза.

Генът PAI-1, наречен PLANH1, е разположен върху дългото рамо на седмата хромозома (7q21.3-q22). Основният генен полиморфизъм е идентифициран в промоторния (регулаторен) регион и е известен като 4G / 5G полиморфизъм. Алелът 5G е по-малко активен от алела 4G. Следователно, при носители на алела 4G концентрацията на PAI-1 е по-висока, отколкото при носителите на алела 5G, което води до повишен риск от тромбоза и по време на бременност, до повишен риск от нарушена функция на плацентата и спонтанен аборт.

Същността на 4G / 5G полиморфизма е следната. Dawson et al. (1993) и Eriksson и неговите колеги (1995) откриват, че в промоторния регион на гена PAI-1 има регион, който може да съдържа последователност от 4 бази гуанин (4G) или 5 бази гуанин (5G). Тъй като човек има 2 копия от всеки ген (едно от майката, едно от бащата), в популацията са възможни 3 варианта на генотипа: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. Оказа се, че в кръвта на хора с вариант 4G / 4G концентрацията на PAI-1 е значително по-висока, отколкото при хора с варианти 5G / 5G и 5G / 4G.

Оказа се също, че вариантът 4G / 4G предразполага не само към повишен риск от тромбоза, но и към затлъстяване и повишаване на холестерола. Инхибирането на фибринолизата при такива хора води до значителен риск от смъртност поради септични инфекции, по-специално от менингококови инфекции при деца. Тъй като много усложнения на бременността, по-специално късната токсикоза (гестоза), са придружени от тромбоза на спиралните артерии, доставящи плацентата, се оказа, че рискът от гестоза при жени, носещи варианта 5G / 4G, е приблизително 2 пъти по-висок, отколкото при жени, носещи вариант 5G / 5G и при жени носители на вариант 4G / 4G, рискът от гестоза е 2 пъти по-висок, отколкото при варианта 5G / 4G. Ето защо изследването на 5G / 4G полиморфизъм се превърна в неизменна част от изследването при наличие на анамнеза за усложнения на бременността (спиране на развитието в кратко време, тежка гестоза, смърт на плода, хипотрофия на плода и вътрематочно забавяне на растежа, хронична фетална хипоксия на плода, преждевременно узряване на плацентата).

Изследването на полиморфизма на ген PAI-1 също е важно при подготовката за IVF, тъй като мощната хормонална терапия и огромен брой естрогени, придружаващи схеми за ин витро, са фактор, който увеличава риска от тромбоза в мястото на имплантация и ранно плацентиране.

В случай на тежки инфекции на неонаталния период, при подготовката за следващата бременност, може да е необходимо да се определи генотипът на съпруга, за да се предвиди рискът от повторение на ситуацията и да се предприемат подходящи превантивни мерки.

Целта на специалната профилактика по време на бременност (ниска доза ацетилсалицилова киселина и ниски дози хепаринови препарати) може почти напълно да премахне риска от усложнения на бременността при жени с генотипове 4G / 4G и 5G / 4G.

Извън бременността тези състояния могат да причинят тромботични усложнения на хормонални контрацептиви и хирургични операции.

ако има две или повече в миналото;
при наличие на сериозни усложнения на бременността в миналото (вътрематочна смърт, забавяне на растежа на плода);
при наличие на роднини с тромботични усложнения на възраст под 50 години (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, инсулт, инфаркт на миокарда, внезапна смърт);
с няколко неуспешни опита за IVF;
при откриване на повишаване на нивото на антифосфолипидните антитела и / или повишаване на нивото на хомоцистеин;
при планиране на гинекологични операции;
при планиране.

Можете също да прочетете по тази тема.

HETEROZYGOTA HETEROZYGOT

(от хетеро ... и зигота), организъм (клетка), в който хомоложните хромозоми са различни. алели (алтернативни форми) на един или друг ген. Хетерозиготността по правило определя високата жизнеспособност на организмите, тяхната добра приспособимост към променящите се условия на околната среда и поради това е широко разпространена в естествените популации. В експериментите Г. получават чрез кръстосване помежду си хомозиготи при разлагане. алели. Потомците на такива кръстове са хетерозиготни за този ген. Анализът на знаците в G. в сравнение с първоначалните хомозиготи ни позволява да направим извод за естеството на взаимодействието на dec. алели на един ген (пълно или непълно господство, инициационен код, между алелно допълване). Определени са някои алели. гените могат да бъдат само в хетерозиготно състояние (рецесивни летални мутации, доминантни мутации с рецесивен летален ефект). Хетерозиготност към различни смъртоносни фактори при разлагане. хомоложните хромозоми водят до факта, че потомството на Г. е представено от същия Г. Това явление е т.нар. балансираната смъртност може да послужи по-специално като основа за „консолидиране“ на ефекта на хетероза, което е от голямо значение в селскостопанското производство. практика, но „изгубена“ в поредица от поколения поради появата на хомозиготи. При хората средно около ок. 20% от гените са в хетерозиготно състояние. Определянето на хетерозиготността чрез рецесивни алели, които причиняват наследствени заболявания (т.е. идентификация на носители на това заболяване) е важен медицински проблем. Генетика. Терминът „G.“ се използва и за хромозомни пренареждания (те говорят за G. чрез инверсия, транслокация и др.). В случай на множествен алелизъм за G. понякога се използва терминът „съединение“ (от английското съединение - сложно, съединение). Например, в присъствието на "нормален" алел A и мутант a1 и a2 хетерозиготи a1 / a2 се наричат. съединение за разлика от хетерозиготите A / a1 или A / a2. (виж HOMOZYGOT).

.(Източник: „Биологичен енциклопедичен речник.“ Редактиран от М. С. Гиляров; Редакция: А. А. Бабаев, Г. Г. Винберг, Г. А. Заварзин и др. - 2-ро издание, поправено . - М .: Съв. Енциклопедия, 1986.)

хетерозиготен

Клетка или индивид, в която два гена, които определят черта, са различни. Тоест алелни гени ( алели) - бащин и майчин - не са едно и също. Например в експериментите на Г. Мендел чрез кръстосване на грахови сортове с различни цветове на семената, хомозиготни индивиди са били използвани като родители според доминиращия жълт ген ( А) и хомозиготни индивиди според рецесивния ген от зелен цвят ( и). Всички получени хибриди от първо поколение имат наследствена структура Аа, т.е. били хетерозиготи. Семената им бяха жълти, като хомозиготи за доминиращия ген.
Сравнение на характерите на хетерозиготни индивиди с тези на хомозиготни родители ни позволява да изучаваме различни форми на взаимодействие между алели от един и същи ген (естеството на доминиране и др.). По принцип хетерозиготността осигурява на организмите по-голяма жизненост и приспособимост от хомозиготността. CF хомозиготен.

.(Източник: „Биология. Съвременна илюстрирана енциклопедия.“ Под редакцията на А. П. Горкин; М .: Росман, 2006.)

Синоними:

Вижте какво е „HETEROZYGOT“ в други речници:

Хетерозигота ... Правописен речник

- (от хетеро ... и зигота), клетка или организъм, в които хомоложни (сдвоени) хромозоми носят различни форми (алели) на един или друг ген. По правило той е следствие от половия процес (единият алел се въвежда от яйцето, а другият ... ... Съвременна енциклопедия

- (от хетеро ... и зигота) клетка или организъм, в които хомоложни хромозоми носят различни форми (алели) на определен ген. Ср Хомозигота ... Голям енциклопедичен речник

ХЕТЕРОЗИГОТУС, организъм, притежаващ две контрастни форми (ALLELLIES) от ГЕН, в двойка ХРОМОЗОМИ. В случаите, когато една от формите е ДОМИНАНТ, а другата е само рецесивна, доминиращата форма се изразява във ФЕНОТИПА. виж също HOMOZYGOT ... Научно-технически енциклопедичен речник

Когато планиратена бременносттаи в случай на усложненията му се препоръчва да се приема заедно схемостазаи ред мутациисистемата хемостаза, Това е генетичен анализ, той не се променя през целия живот и не зависи от деня на менструацията. Можете да го предадете във всеки удобен за вас ден. Материалът за изследване е кръв.
Полиморфизми в различнигенипочти всички хора имат предразположения. Затова не е необходимо да се страхувате от тяхното присъствие. Ако променените алели са сред изследванитегенидоста, но това означава, че е възможен повишен риск от определени състояния, а не самата патология.
Обикновено различно от посоченотогенистепен на коагулация (PAI-1 и GPla) още няколкогеникоито също са от значение за оценка на риска (товагенифакторите на коагулация, FV, протромбин, фибриноген са особено важни). Промените в PAI-1 и GPla могат да повишат риска от тромбофилия, но без резултати за останалитегеникоагулация и хематологична картина да се прецени реалното състояние на коагулационната система е трудно.

В различни лаборатории има цели комплекси в групи.
Например сайт ин витроГенетични рискови фактори за фетоплацентарна недостатъчност, гестоза, тромбоза и нарушения на фолиевия цикъл. - F2 (7161), F5 (7171), MTHFR (7211 и 7571), MTRR (7591), MTR (7581), ACE (7011), AGT (7041), RHD (7821).6500
илиTSNMTRZ3 - Усложнения на бременността(пълен панел) FV, FII, PAI-1, FGB, Gp-IIIa, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), AGT, ACE, MTHFR (2мутации), MTRR, MTR, CBS, MTHFD, IL1b (2мутации), TNFa, HLA-G 3150
и много други лаборатории извършват подобен анализ, цената на единген-220-250 търкайте.
Повече за тези полиморфизми - от уебсайта Invitro и Biolink,
генпротромбин (F2)Проучване на полиморфизма c. * 97G\u003e Aгенпротромбинът (F2) има прогностична стойност, която ви позволява да определите риска от развитие на заболявания на сърдечно-съдовата система поради нарушения в системата за коагулация на кръвта.
Замяна на гуанин с аденин в позиция 20210 (мутацияG20210A в генпротромбин) се среща в нечетлива част от молекулата на ДНК, така че промени в самия протромбин в присъствието на товамутациине възниква.
Можем да открием повишено един и половина до два пъти повече от химически нормалния протромбин.
Наличието на патологичен A-алел (GA, AA-генотип) - повишен риск от тромбофилия (TF) и акушерски усложнения
Данни за полиморфизма:
честотата на появата при населението е 1-4%;
честотата на поява при бременни жени с венозна тромбоемболия в анамнезата (VTE) - 10-20%;

Клинични прояви:
Необяснимо безплодие, гестоза, прееклампсия, преждевременно отделяне на нормално разположена плацента, обичайно спонтанен абортна бременността, плацентарна недостатъчност, вътрематочна смърт на плода, забавяне на растежа на плода, синдром на HELLP;
венозна и артериална тромбоза и тромбоемболия, нестабилна ангина и миокарден инфаркт;
При прием на орални контрацептиви рискът от тромбоза се увеличава повече от три пъти!
мутацияв генпротромбинът е една от най-честите причини за вродена тромбофилия, но функционалните тестове за протромбин не могат да се използват като цялостни скринингови тестове. Необходимо е да се проведе молекулярно-генетична диагностика (PCR), за да се идентифицира възможен дефектгенпротромбиновото.

F5 \u003d FVмутацияЛайденИзследването на полиморфизма c.1601G\u003e AгенF5, („ мутацияЛайден “) има прогностична стойност, която ви позволява да определите риска от развитие на заболявания на сърдечно-съдовата система поради нарушения на системата за коагулация на кръвта.

MTHFRИзследването на полиморфизма c.665C\u003e Tгенметилен тетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) има прогностична стойност, която ви позволява да определите риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания, както и вътрематочни дефекти в развитието по време нана бременносттапоради нарушена обмяна на фолиева киселина и хиперхомоцистеинемия.гениметаболизъм на фолиева киселина (MTRR и MTHFR). Когато тезигенинеобходимо е да се погледне нивото на хомоцистеин и с неговото увеличаване да се провеждат лечебни курсове с витамини от група В.

MTRRИзследването на полиморфизма c.66A\u003e Gгенметионин синтаза редуктаза (MTRR) има прогностична стойност, която ви позволява да определите риска от развитие на сърдечно-съдови заболявания, репродуктивни разстройства, както и малформации в плода.

MTRИзследването на полиморфизма c.2756A\u003e Gгенметионин синтазата (MTR) има прогностична стойност, която ви позволява да определите риска от дефекти в развитието и синдром на Даун при неродено бебе.

ACEИзследване за полиморфизъм Alu Ins / Del I-\u003e Dгенангиотензин-конвертиращият ензим (АСЕ) има прогностична стойност, която ви позволява да определите риска от развитие на заболявания на сърдечно-съдовата система.

AGTИзследването на полиморфизма M235T T-\u003e Cгенангиотензиногенът (AGT) има прогностична стойност, която ви позволява да оцените риска от развитие на хипертония.

RHDТози анализ има за цел да установи резусната принадлежност на индивида. За разлика от серологичното изследване, генетичният анализ разкрива наличието или отсъствиетогенRHD, дава 100% отговор за принадлежността на резус.

PAI-1Инхибиторът на плазминогенен активатор-1 (инхибитор на плазминогенен активатор-1, PAI-1) е основният антагонист на тъканен плазминогенен активатор (Tissue Plasminogen Activator, tPA) и урокиназа (uPA), които са плазминогенни активатори, които насърчават фибринолизата (разтваряне на тромба). Друг инхибитор на плазминогенните активатори е PAI-2 (инхибитор на плазминогенния активатор-2), секретиран от плацентата и в значителни количества, открит само в кръвта на бременни жени. Ако концентрацията на PAI-1 в кръвта се повиши, активността на антикоагулантната система намалява, което води до повишен риск от тромбоза. В допълнение, предполага нарушена имплантация.
Данни за полиморфизъм
Честотата на поява при хетерозиготи 4G / 5G популация - 50%
Честотата на хомозиготите 4G / 4G - 26%
автозомно доминантно наследяване
Клинични прояви:
ранни и късни аборти, развитие на ранна и късна гестоза, преждевременно отделяне на нормално разположена плацента, фето-плацентарна недостатъчност, прееклампсия, еклампсия, синдром на HELLP
тромбоемболични усложнения, артериални и венозни тромбози, инфаркт на миокарда, инсулт, онкологични усложнения
Клинично значение:
5G / 5G генотип - нормален
Патологичният 4G алел (4G / 4G, 4G / 5G - генотип) е висок риск от TF и \u200b\u200bакушерски усложнения.

Скрит текст:

ген PAI-1, наречен PLANH1, е разположен върху дългото рамо на седмата хромозома (7q21.3-q22). Основен полиморфизъм ген беше идентифициран в промоторния (регулаторен) регион и е известен като 4G / 5G полиморфизъм. Алелът 5G е по-малко активен от алела 4G. Следователно, при носители на алела 4G концентрацията на PAI-1 е по-висока, отколкото при носителите на алела 5G, което води до повишен риск от тромбоза и по време на на бременността - за увеличаване на рисковете от нарушена функция на плацентата и спонтанен аборт на бременността.
Същността на 4G / 5G полиморфизма е следната. Dawson et al. (1993) и Eriksson и неговите колеги (1995) откриха, че в региона на промоутър ген PAI-1 е регион, който може да съдържа последователност от 4 бази гуанин (4G) или 5 бази гуанин (5G). Това е класически пример за вмъкване / изтриване на полиморфизъм (INS / DEL). Тъй като човек има по 2 екземпляра от всяко ген (един от майката, един от бащата) Възможни са 3 варианта на генотипа в популацията: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. Оказа се, че в кръвта на хора с вариант 4G / 4G концентрацията на PAI-1 е значително по-висока, отколкото при хора с варианти 5G / 5G и 5G / 4G.
Оказа се също, че вариантът 4G / 4G предразполага не само към повишен риск от тромбоза, но и към затлъстяване и повишаване на холестерола. Инхибирането на фибринолизата при такива хора води до значителен риск от смъртност поради септични инфекции, по-специално от менингококови инфекции при деца. Тъй като много усложнения на бременносттапо-специално, късна токсикоза (прееклампсия), придружена от тромбоза на спиралните артерии, доставящи плацентата, се оказа, че рискът от прееклампсия при жени, носещи вариант 5G / 4G, е приблизително 2 пъти по-висок, отколкото при жени, носещи вариант 5G / 5G, и при жени носители на вариант 4G / 4G, рискът от гестоза е 2 пъти по-висок, отколкото при варианта 5G / 4G (Yamada et al., 2000). Ето защо изследването на 5G / 4G полиморфизъм се превърна в неизменна част от изследването при наличие на анамнеза за усложнения на бременността (спиране на развитието в кратки срокове, тежка гестоза, смърт на плода, недохранване на плода и вътрематочно забавяне на растежа, хронична фетална хипоксия на плода, преждевременно узряване на плацентата). Изследване на полиморфизъм ген PAI-1 е важен и при подготовката за IVF, тъй като мощната хормонална терапия и огромният брой естрогени, придружаващи схемите на IVF, са фактор, който увеличава риска от тромбоза на мястото на имплантация и ранно плацентиране. Ситуацията се влошава допълнително от прекомерния ентусиазъм на лекарите за IVF за назначаването на глюкокортикоидни хормони, които рязко повишават тромбогенността на съдовата стена. В случай на тежки инфекции на неонаталния период при подготовка за следващия на бременността може да е необходимо да се определи генотипът на съпруга, за да се предвиди риск от повторение на ситуацията и да се предприемат подходящи превантивни мерки. Оказа се също, че при мъже, чиито семейства са имали случаи на рак на простатата, 4G / 4G генотип (но не и 5G / 5G генотип) е придружен от значително увеличаване на риска от рак на простатата (Jorgenson et al, 2007).
Разликата във фенотипните прояви на генотипа PAI-1 се дължи на факта, че с промотора ген 5G може да свърже както активатора, така и репресора, и с промотора ген 4G е само активатор. следователно ген 5G, лесно включване и изключване и ген 4G се включва лесно, но се изключва лошо. Вариант 5G е придружен от повишена активност на плазминогенни активатори и следователно по-висока скорост на превръщане на плазминоген в плазмин, което допринася за по-високото активиране на тъканните металопротеинази, които разтварят съединителната тъкан. Следователно носителите на вариант 5G имат повишен риск от аневризма на аортата в сравнение с носителите на генотип 4G. По този начин, за всяко предимство е необходимо да се плаща и, както каза моят приятел професор от Холандия, всяко предимство има свой недостатък, а всеки недостатък има своето предимство.
Предписване на специална профилактика по време на на бременността (ниска доза ацетилсалицилова киселина и малки дози хепаринови препарати) могат почти напълно да премахнат риска от усложнения на бременността при жени с генотипове 4G / 4G и 5G / 4G.

FGB,
GP-Ша,
NOS3 (Glu298Asp),
NOS3 (VNTR)
CBS,
MTHFD,
IL1b (2мутации),
TNF-алфа,
HLA-G

Нова генетика (геномика) в превенцията на усложненията на бременността.

въведение

Напредъкът в молекулярната генетика през последните няколко години отвори нови възможности за клиничната медицина. Първоначално нуклеотидните последователности на много гени, отговорни за различни функции в организма, бяха дешифрирани.

Тогава беше открито, че много от декриптираните гени могат да имат варианти, в повечето случаи се състоят в заместване на един нуклеотид с друг, в резултат на което една аминокиселина се заменя с друга в протеиновия продукт на този ген. Разнообразието от варианти на гени в човешката популация се нарича полиморфизъм. Обикновено полиморфизмът се разбира като наличието на такива варианти на гени, които са доста често срещани в популацията. Това отличава полиморфизма от точковите мутации, които могат да се появят при всеки човек. Въпреки това, повечето от тези мутации не са фиксирани в популацията и са ограничени до членове на едно и също семейство. Полиморфизмът включва такива варианти на гени, възникнали в резултат на точкови мутации преди много време (понякога десетки хиляди години) и разпространени в цялото население, надхвърляйки отделните семейства. Оказа се, че много вариантни гени са свързани със значително увеличаване на риска от развитие на редица заболявания. Наличието на вариантен ген при пациент трябва да се счита за същия рисков фактор като например артериална хипертония, повишаване на холестерола в кръвта или липса на физически упражнения. През следващите години генната диагностика ще се използва все по-широко за изследване на здрави хора с цел идентифициране на рискови фактори за развитие на заболявания и разработване на тактики за тяхната профилактика. Например, мутацията на Leiden, която ще бъде разгледана по-долу, е свързана с повишен риск от тромботични усложнения при използване на хормонални контрацептиви. Ето защо, когато тази мутация бъде открита при пациент, трябва да се внимава при избора на метод за защита от бременност.

Характерна особеност на много вариантни гени е, че те не могат да се проявяват дълго време. Патологичните симптоми могат да се появят при допълнителни условия (особено хранене, бременност, лекарства, начин на живот и др.). Откриването на тези допълнителни условия помага ефективно да се предотврати развитието на заболявания и техните усложнения при носители на вариационни гени.

Тромбофилия като рисков фактор за усложнения на бременността

Тромбофилията е тенденцията за развитие на кръвни съсиреци (кръвни съсиреци). Тромбофилията може да бъде животозастрашаващо състояние, ако кръвен съсирек блокира притока на кръв. Тромбофилията може да бъде наследствено разстройство, но може да бъде свързана и с външни причини, като хирургия, затлъстяване, бременност, употреба на хормонални контрацептиви, антифосфолипиден синдром, повишаване на нивата на хомоцистеин или дълъг период на неподвижност. Лекарите подозират наличието на тромбофилия при пациенти, които са имали тромбоза в миналото или чиито роднини са имали случаи на тромбоза, инсулт, инфаркт в млада възраст (до 40-50 години). Въпреки това, много хора с тромбофилия нямат симптоми или тези симптоми остават незабелязани, тъй като склонността към тромбофилия не е достатъчно изразена. Последните проучвания показват, че наличието на тромбофилия е свързано с повишен риск от усложнения на бременността (обичайно спонтанен аборт, плацентарна недостатъчност, забавяне на растежа на плода, късна токсикоза (гестоза)). Генетичните маркери на наследствена тромбофилия включват метилен тетрахидрофолат редуктазна мутация, мутацията на Leiden и генната мутация на протромбин G20210A.

Последните проучвания показват, че пациентите с обичайния спонтанен аборт често имат един или повече генетични маркери на тромбофилия. Например, в едно проучване, наличието на мутация на Leiden е установено при 19% от пациентите с спонтанен аборт, докато в контролната група Leiden мутация е открита само при 4% от жените.

Мутация на метилентетрахидрофолат редуктаза

Изследването на MTHFR започва през 70-те години на миналия век, когато Куцбах и Стокстад изолират този ензим. Проучванията разкриват връзка между наследствения дефицит на този ензим и нарушения метаболизъм на хомоцистеина. Приблизително през същите години е показано, че повишаването на нивата на хомоцистеин е независим рисков фактор за развитие на съдови усложнения. Опитите започнаха да изясняват генетичния характер на дефицит на MTHFR. Клонирането на MTHFR гена през 1993 г. стана основа за определяне на мутации, свързани с различни степени на дефицит на този ензим.

Фолатен цикъл

Ензимът 5,10-метилентетрахидрофолат редуктаза принадлежи към групата на флавопротеините и се състои от две еднакви субединици с молекулно тегло около 70 kDa. MTHFR е ключов ензим на фолатния цикъл. Фолатната и фолиевата киселина (синтетичен витамин, който не се намира в естествените храни) са две форми от семейството на вещества, свързани с птероилглутаминова киселина (PteGlu). Тази киселина е сложна молекула, състояща се от птероидна киселина и един (моноглутамати) или няколко (до 9, полиглутамати) остатъци от глутаминова киселина (вж. Фиг. 1). Храни, особено пресни билки, черен дроб, мая и някои плодове съдържат главно редуцирани полиглутамати, които трябва да бъдат хидролизирани с ензима птероил полиглутамат хидролаза до моноглутамат, така че да могат да бъдат абсорбирани в проксималното тънко черво. След абсорбцията фолатният моноглутамат бързо се редуцира до тетрахидрофолат, тъй като само редуцираните форми на фолат имат биологична активност. След метилирането фолатите влизат в кръвта като 5-метилтетрахидрофолат. В допълнение към храната, постоянният прием на 5-метилтетрахидрофолат се осигурява от чревно-чернодробния цикъл: птерил моноглутамат се абсорбира от червата и навлиза в черния дроб, където се възстановява и метилира до 5-метилтетрахидрофолат. Полученият 5-метилтетрахидрофолат се отделя в червата с жлъчката, където след това се абсорбира и пренася с кръв по цялото тяло.

SHAPE \\ * MERGEFORMAT

Фиг. 1, Фолиевият цикъл и метиониновият цикъл.

В тъканта 5-метилтетрахидрофолатът навлиза в клетката чрез ендоцитоза с участието на специфични фолатни рецептори. Описани са три фолиеви рецепторни изоформи. Вътре в клетката 5-метилтетрахидрофолатът служи като донор на метилови групи и основен източник на тетрахидрофолат. Последната действа като акцептор на голям брой монокарбонови групи, превръщайки се в различни видове фолати, които от своя страна служат като специфични коензими в редица вътреклетъчни реакции. Те включват 5-формил тетрахидрофолат (фолиева киселина, левковорин), 10-формил тетрахидрофолат и 5,10-метилентетрахидрофолат.

Една от реакциите, изискващи присъствието на 5,10-метилентетрахидрофолат и 5-метилтетрахидрофолат, е синтеза на метионин от хомоцистеин (метод за реметилиране при обмен на хомоцистеин). В тази реакция MTHFR играе ключова роля, намалявайки 5,10-метилентетрахидрофолат до 5-метилтетрахидрофолат, като по този начин е единственият катализатор в клетката за образуването на 5-метилтетрахидрофолат. Въпреки че в серума и други тъканни течности се откриват различни форми на фолат, основната форма на фолат в плазмата е 5-метилтетрахидрофолат, който носи метилната група, необходима за превръщането на хомоцистеина в метионин. При тази реакция метилната група първо се прехвърля в кобал (I) аламин (форма на витамин В12), превръщайки го в метилкобаламин, който след това дава метиловата група в хомоцистеин, образувайки метионин с помощта на ензима метионин синтаза. Въпреки това, в някои случаи кобал (I) аламинът може да се окисли до кобал (II) аламин, което води до потискане на метионин синтазата. За поддържане на ензимната активност е необходимо редуктивно метилиране с ензима метионин синтаза редуктаза.

Тъй като кобаламинът (витамин В12) служи като акцептор на метиловата група на 5-метилтетрахидрофолат, дефицитът на този витамин води до „капана на фолатите“. Това е задънена улица на метаболизма, тъй като метилтетрахидрофолатът не може да бъде възстановен до тетрахидрофолат и да се върне в фолатния басейн. Невъзстановяването на метионина води до изчерпване на метионина и отделяне на излишния хомоцистеин в кръвта.

Фиг. 2C677T полиморфизъм 5,10 на метилентетрахидрофолат редуктаза (MTHFR) влияе върху разпределението на съединенията на фолиева киселина (маркирани в зелено), използвани за синтеза на ДНК и РНК, и 5-метилтетрахидрофолат, който е необходим за ремотилиране на хомоцистеин (Hсy) и, следователно, за синтез на протеин. Диаграма с пай показва разпределението на генотипите, характерни за европейските популации, а размерите на стрелите показват относителната ензимна активност на MTHFR.

MTHFR ген

Човешкият MTHFR ген е разположен на късото рамо на първата хромозома (1p36.3). Дължината на целия кодиращ регион е около 1980 bp. с приблизително молекулно тегло 74,6 kDa. Аминокиселинната последователност е еволюционно запазена, тъй като има 90% хомология с миши MTHFR полипептид. Геномната организация на гена е дешифрирана. Състои се от 11 екзона с дължина от 102 до 432 bp. и интрони с дължина от 250 до 1500 bp, с изключение на един интрон с дължина 4200 bp

MTHFR генен полиморфизъм

Описани са две разновидности на гена MTHFR. Най-проучваният е вариантът, при който цитозин © нуклеотид в позиция 677, принадлежащ на четвъртия екзон, се заменя с тимидин (Т), което води до заместване на аминокиселинния остатък на аланин с остатъка от валин на мястото на свързване на фолат. Този MTHR полиморфизъм се нарича C677T мутация. Хората, които са хомозиготни за тази мутация, показват термостабилност на MTHFR и намаляване на ензимната активност до около 35% от средната стойност. Освен това при индивиди, хомозиготни за тази мутация, се наблюдава нарушено разпределение на фолати в еритроцитите, изразено в натрупването на формил полиглутамати на тетраглутамат и метилирани тетрахидрофолатни производни. Наличието на тази мутация е придружено от повишаване на нивото на хомоцистеин в кръвта.

Друг вариант на полиморфизма на гена MTHFR е заместване на аденин (А) нуклеотид с цитозин © в позиция 1298. Това води до заместване на глутаминовия остатък с аланиновия остатък в регулаторния домейн на ензима, което се съпровожда от леко намаляване на активността. При индивиди, хомозиготни за мутация на A1298C, се отбелязва намаление на MTHFR активността до приблизително 60% от нормата. Предполага се, че намаляването на ензимната активност е свързано с промяна в регулацията на ензима от неговия инхибитор S-аденозилметионин.

За разлика от полиморфизма на C677T, хетерозиготността и хомозиготността за мутацията на A1298C не се придружават нито от повишаване на концентрацията на общия хомоцистеин, нито от намаляване на нивото на фолат в плазмата. Комбинацията от хетерозиготност на алелите 677T и 1298C се съпровожда не само от намаляване на ензимната активност, но и от повишаване на плазмената хомоцистеинова концентрация и намаляване на нивата на фолат, както е случаят с 677T хомозиготност.

Диагнозата на хомо- и хетерозиготността за алелите 677T и 1298C се извършва чрез полимеразна верижна реакция (PCR).

677T разпространение на алел

Алелът 677T е широко разпространен сред популацията. Честотата на хомозиготността е около 10-12%, а хетерозиготността - около 40% в европейската раса. Съществуват значителни междурасови и междуетнически различия. Най-често генът се среща в европейците, най-малко - в черните африканци и местните жители на Австралия и Шри Ланка.

В Европа най-ниската честота на алела 677T е открита в скандинавците, а най-високата - в южняците (жители на Средиземноморието). Независимо от региона, присъствието на алела 677T е свързано с увеличаване на плазмения хомоцистеин, при хомозиготите това увеличение е много по-изразено, отколкото при хетерозиготите.

Мутация 677T и дефекти на невралната тръба в плода

В момента връзката на дефектите на невралната тръба в плода с хомозиготността на майката за алела 677T се счита за доказана. Въпреки това, развитието на дефекти на невралната тръба поради ниския статус на фолат при бременни жени не винаги е свързано с алела 677T, което показва значението на адекватен прием на фолиева киселина по време на бременност. Комбинацията от алела 677T с нисък статус на фолат е свързана с по-голям риск от дефекти на невралната тръба, отколкото наличието на всеки от тези два фактора поотделно.

Мутация на 677T и други усложнения на бременността

Жените с генотип 677TT са склонни да развиват дефицит на витамини от фолиева киселина. При небременни жени, хомозиготни за този алел, дефицитът на фолати може да бъде открит само в червените кръвни клетки и плазмените фолатни нива може да не бъдат нарушени. Въпреки това, по време на бременност, хомозиготните жени наблюдават намаляване на концентрацията на фолати не само вътре в червените кръвни клетки, но и в кръвната плазма.

Мутация и психични разстройства

Хората с тежък дефицит на MTHFR често имат психични разстройства, които реагират на терапия с фолиева киселина. Следователно съществува хипотеза, че алелът 677T е свързан с повишен риск от шизофрения, тежки депресивни разстройства и други психози. Все още обаче не са получени убедителни доказателства, че алелът 677T увеличава риска от развитие на психични заболявания. Въпреки това, не се изключва участието на алела 677T в развитието на психични разстройства в комбинация с други рискови фактори.

Мутацията на Лайден

Мутацията на Лайден на фактора на коагулация V ген V се характеризира с заместване на нуклеотида на гуанин с аденинов нуклеотид в позиция 1691. Това води до заместване на аминокиселината на аргинин с аминокиселината глутамин в позиция 506 в протеиновата верига, която е продукт на този ген. Спомнете си, че всяка аминокиселина кодира три нуклеотиди на ДНК, наречени кодон. Следователно, мутацията на Leiden може да бъде обозначена като G1691A (гуанин до аденин); Arg506Gln (аргинин за глутамин) или R506Q (R е еднобуквеното обозначение на аргинин, Q е еднобуквено обозначение на глутамин). И трите означения са синоним на една и съща мутация.

Генът на коагулационен фактор V се намира на първата хромозома. Мутацията се наследява според автозомно доминиращ принцип. Това означава, че повишената склонност към тромбоза, която се появява при замяна на R506Q, се появява, когато има променен ген само на една първа хромозома (генът на фактор V не се променя на другата първа хромозома). Това състояние се нарича хетерозиготност. Мутацията в Лайден е доста широко разпространена сред популацията. Хетерозиготните носители са средно 4-6% от европейското население. Случаите на хомозиготен превоз на лайденска мутация (променен ген на двете първи хромозоми) са изключително редки при популация.

Мутацията се нарича Leiden поради факта, че групата на Leiden за изследване на тромбофилията за първи път дешифрира генетичния характер на нарушения в коагулацията на кръвта, които възникват при тази мутация. Това се случи през 1993г.

Ролята на фактор V в каскадата на коагулацията на кръвта.

Коагулационен фактор V е протеин с високо молекулно тегло, който е част от протромбиназния комплекс. Протромбиназният комплекс възниква, когато коагулацията на кръвта се активира по външния или вътрешния път и се състои от активиран фактор X (обозначен с Xa), активиран фактор V (обозначен с Va) и калциеви йони, свързани с фосфолипидни (PL) мембрани (обикновено тромбоцитни мембрани ). Функцията на протромбиназния комплекс е да разцепва пептидни фрагменти от протромбиновата молекула, която превръща протромбина в тромбин (ензим, който полимеризира фибрина от фибриноген). Фибринът е крайният продукт на коагулацията на кръвта. Ензимът, който разцепва протромбина в протромбиназния комплекс, е фактор Xa, но без участието на фактор V тази реакция протича много бавно. Активиран фактор V, комбиниращ се с Xa на фосфолипидната повърхност, ускорява реакцията на образуването на тромбини десетки хиляди пъти. (виж фиг. 3).

Фиг. 3.Образуването на фибрин и инактивирането на протромбиназния комплекс чрез активиран протеин С. Червените стрелки показват реакцията на коагулация, зелените стрелки показват реакцията на антикоагулационната система. Xa: активиран фактор X; Va: активиран фактор V; Са ++: калциеви йони; PL: фосфолипиди; APC: активиран протеин С (активиран протеин С). Тромбинът, образуван при активиране на системата за коагулация на кръвта, се измива от съсирека и навлиза в кръвта. Върху мембраната на ендотелните клетки (съдова лигавица) той се комбинира с протеиновия тромбомодулин и губи способността си да участва в образуването на фибрин. Комплексът тромбин / тромбомодулин активира протеин С, разцепвайки част от молекулата от него. Активираният протеин С разгражда активирания фактор V и по този начин предотвратява неконтролираното разширяване на процеса на коагулация на кръвта. Неуспехът на протеин С да инактивира протромбиназния комплекс се нарича резистентност към АРС. Това състояние се характеризира с повишена склонност към тромбоза. Най-честата причина за резистентност към APC е мутацията на Leiden, когато активираният фактор V става резистентен към разцепване с активиран протеин С в резултат на заместване на аргинин с глутамин в позиция 506. Разцепването на активирания фактор V става не в протромбиназния комплекс, а във форма, несвързана с фактор Xa. По този начин активираният протеин С не влияе на готовия протромбиназен комплекс, но инхибира неговото образуване и регенерация. Следователно активираният протеин С играе огромна роля за предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци в непокътнати съдове, в по-малка степен засяга тромба, който се образува на мястото на кървене.

Ограничаване на коагулацията чрез инактивиране на фактор Va

Основният коагулационен ензим, тромбинът, е един от най-загадъчните и интересни протеини на организма. Той изпълнява ензимна функция, но може също да играе ролята на сигнална молекула, участвайки в редица реакции на тялото, свързани не само с тромбозата. Като ензим, тромбинът изпълнява две директно противоположни функции: образуването на фибрин и спирането на образуването на фибрин. Тромбинът получава антикоагулантни свойства, като се комбинира с тромбомодулин, ендотелен мембранен протеин (клетки на лигавицата на кръвоносните съдове). По този начин молекулата на тромбина променя конфигурацията си, така че става неспособна да участва в реакцията на коагулация, но придобива свойството да разцепва протеин С, един от витамин К-зависимите протеини, синтезирани в черния дроб и постоянно в кръвообращението. [През 70-те години изследователи, които са изследвали чернодробните протеини, зависими от витамин К, са ги обозначавали с буквите на латинската азбука. Друг зависим от витамин К протеин от каскадата за антикоагулация е кофакторът на активен протеин С протеин С. Има малко произведения, посветени на други протеини от тази серия (протеин Z и протеин М).]

Причини за устойчивост на APC в мутацията в Leiden

В нормално състояние APC инактивира фактор V, като по този начин предотвратява включването му в протромбиназния комплекс. За да инактивира фактор Va с активиран протеин С, е необходим аргинин в позиция 506. Замяната на аргинин с глутамин причинява фактор V да стане устойчив на разцепване на APC. В допълнение, инактивираният фактор V е необходим за инактивирането на коагулационен фактор VIII от протеина С / протеин С. Комплексът. Следователно, недостатъчното образуване на инактивиран фактор V води до факта, че образуването на активиран фактор X, който е част от протромбиназния комплекс, също престава да бъде блокиран от активиран протеин С. Така , в тялото има условия, благоприятни за хиперактивация на протромбиназния комплекс, което може да доведе до развитие на тромбоза.

В нормално състояние носителят на мутацията в Leiden може да няма тромбоза. Тромбозата се развива при наличие на допълнителни рискови фактори: бременност, хормонални контрацептиви, повишени нива на хомоцистеин, MTHFR мутации и протромбиновия ген, антифосфолипидни антитела. Важно е да се отбележи, че хомоцистеинемията сама по себе си води до развитие на резистентност към APC, така че тази комбинация става особено опасна. В допълнение, комбинация от мутацията на Leiden с мутацията на протромбиновия G20210A ген е по-честа, отколкото би се очаквало при случайно разпределение. Всичко това показва значението на достатъчно пълно изследване на пациента със съмнение за наличие на тромбофилно състояние.

Мутацията на Лайден и бременността

Наличието на мутация на Лайден увеличава вероятността от развитие на редица усложнения на бременността: спонтанен аборт в ранните етапи (рискът се увеличава 3 пъти), изоставане на плода, късна токсикоза (гестоза) и плацентарна недостатъчност. Най-често жените с мутация на Leiden проявяват тромбоза в плацентата, което е причината за повишения риск от развитие на всички горепосочени усложнения. Предотвратяването на развитието на тези усложнения е прилагането на малки дози аспирин, което започва още преди бременността, и подкожни инжекции на малки дози хепаринови препарати (нефракциониран хепарин и хепарини с ниско молекулно тегло). Такова лечение е безопасно за плода и може драстично да намали шансовете за неблагоприятен изход от бременността.

Мутация на Leiden и хормонални контрацептиви

Едно от най-опасните усложнения на хормоналните контрацептиви са тромбозата и тромбоемболизмът. Оказа се, че много жени с такива усложнения са хетерозиготни носители на мутацията в Лайден. С употребата на хормонални контрацептиви рискът от тромбоза се увеличава 6–9 пъти. Ако пациентът има мутация на Лайден, рискът от развитие на тромбоза по време на приема на контрацептиви се увеличава с 30-50 пъти. Затова някои автори предлагат да се изследва за наличие на мутация в Лайден всички жени, приемащи хормонални контрацептиви или на път да ги приемат.

Мутация и хирургия на Leiden

Мутация и плодовитост на Leiden

Неотдавнашно проучване (Lancet 2001 Oct 13; 358 (9289): 1238-9) показа, че при носители на мутацията в Leiden, успеваемостта на ембриона с повторно презасаждане с IVF (на руски език „IVF“) е около 2 пъти по-висока, отколкото сред пациентите, които не са носители. тази мутация. Тези любопитни данни показват, че въпреки увеличената вероятност от усложнения, плодовитостта на пациентите с мутация в Leiden (вероятността от бременност във всеки цикъл) може да бъде по-висока. Това може да е една от причините тази мутация да се разпространи толкова много сред населението след появата си преди около 20 хиляди години. Ефективната тромбоза на съдовете на мястото на имплантация може да бъде важно условие за успеха на първите етапи на взаимодействието на ембриона с маточната лигавица. Между другото, затова не се препоръчва прекомерната хипокоагулация в дните на презасаждане на ембриони и в предполагаемите дни на имплантация при лечение на репродуктивна дисфункция, свързана с тромбофилия.

Мутация на протромбиновия ген G20210A

Мутацията на протромбиновия ген G20210A се характеризира с заместване на гуаниновия нуклеотид с адениновия нуклеотид на позиция 20210. Мутацията е открита от изследователската група на Leiden за тромбофилия през 1996 г. Характеристика на тази мутация е, че нуклеотидната заместител е разположена в 3.-непреведената област (областта, разположена в края на ДНК в края последователности на ген, който не се превежда). Това означава, че нуклеотидната последователност на променения регион не участва в кодирането на аминокиселинната последователност на протромбиновия ген. Следователно, никакви химически промени в самия протромбин при наличието на тази мутация не настъпват. При наличието на тази мутация се откриват повишени количества химически нормален протромбин. Нивото на протромбина може да бъде един и половина до два пъти по-високо от нормалното.

Тромбофилните състояния (антифосфолипиден синдром, хиперхомоцистеинемия, мутации на MTHFR, V фактор и протромбинови гени) са една от важните причини за спонтанен аборт и фетоплацентална недостатъчност. Извън бременността тези състояния могат да причинят тромботични усложнения на хормонални контрацептиви и хирургични операции. Препоръчваме да се проведе молекулярно генетично изследване в следните случаи:

· ако има две или повече арести на развитието на плода в миналото по време на ранна бременност;

· при наличие на тежки усложнения на бременността в миналото (тежки форми на късна токсикоза, смърт на плода, забавяне на растежа на плода);

· при наличие на роднини с тромботични усложнения на възраст под 50 години (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, инсулт, инфаркт на миокарда, внезапна смърт);

· с няколко неуспешни опита за IVF;

· при откриване на повишаване на нивото на антифосфолипидните антитела и / или повишаване на нивото на хомоцистеин;

· при планиране на гинекологични операции;

· при планиране на хормонална контрацепция.