Geterozigotli mutatsiya aniqlandi. Ayollar salomatligi

Zamonaviy tadqiqotlar shuni ko'rsatmoqdaki irsiy trombofili odatiy holatga va gestoz kabi asoratlarga olib kelishi mumkin.

Trombofiliyaqon pıhtılarının (qon pıhtılarının) rivojlanish tendentsiyasi deb ataladi. Trombofiliyaagar qon quyqasi qon oqimini to'sib qo'ysa, bu hayot uchun xavfli holat bo'lishi mumkin. Trombofiliyairsiy kasallik bo'lishi mumkin, ammo og'irlashishi va jarrohlik, semirib ketish, homiladorlik, gormonal kontratseptiv vositalardan foydalanish, antifosfolipid sindromi, homosistein darajasi oshishi yoki uzoq muddat harakatsizlik kabi tashqi sabablar tufayli yuzaga kelishi mumkin.

Genetik polimorfizm kasallikning holatiga olib kelishi shart emas. DNKdagi bunday o'zgarishlar populyatsiyada mavjud. Ular kodlagan oqsillarga ta'siri o'zgaruvchan bo'lishi mumkin, ba'zi hollarda hatto ijobiy bo'ladi. Polimorfizmning turli xil variantlarining paydo bo'lish chastotasi bir populyatsiyadan ikkinchisiga o'zgarib turadi, bu ma'lum atrof-muhit sharoitlariga qadimgi moslashishni aks ettiradi.

Shifokorlar gumon qilishadi trombofilio'tmishda tromboz bilan og'rigan bemorlarda yoki qarindoshlarida (40-50 yoshgacha) tromboz, insult, yurak xurujlari bo'lgan bemorlarda.

Biroq, ko'p odamlar bilan trombofilialomatlar yo'q yoki moyillik kabi bu alomatlar e'tiborga olinmaydi trombofili etarlicha talaffuz qilinmaydi.

Irsiyning asosiy belgilari orasida trombofilimetilen tetrahidrofolat reduktaz mutatsiyasini, Leyden mutatsiyasini va protrombin G20210A, PAI-1 gen mutatsiyasini o'z ichiga oladi.

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, odatiy homilasi bo'lgan bemorlar populyatsiyada bir yoki bir nechta genetik belgilarga qaraganda ko'proq uchraydi trombofili.

Masalan, bitta tadqiqotda, Leyden mutatsiyasi homiladorlik bilan kasallangan bemorlarning 19 foizida aniqlangan, nazorat guruhida esa Leyden mutatsiyasi ayollarning atigi 4 foizida aniqlangan.

Metiletetrahidrofolat reduktazining mutatsiyasi

MTHFRni o'rganish 1970-yillarda Kutzbax va Stokstad ushbu fermentni ajratib olganida boshlangan. Tadqiqotlar ushbu fermentning irsiy etishmovchiligi va buzilgan homosistein metabolizmi o'rtasidagi bog'liqlikni aniqladi. Xuddi shu yillarda, homosistein miqdorini oshirish qon tomir asoratlarni rivojlanishining mustaqil omilidir. MTHFR etishmasligining genetik mohiyatini tushuntirishga urinishlar. 1993 yilda MTHFR genini klonlashtirish ushbu fermentning turli darajadagi etishmovchiligi bilan bog'liq mutatsiyalarni aniqlash uchun asos bo'ldi, natijada qonda ortiqcha homosistein ajralib chiqadi.

Gomozigozitatsiya chastotasi taxminan 10-12%, Evropa irqida heterozigotozlik esa 40% ni tashkil qiladi. Millatlararo va millatlararo farqlar mavjud. Ko'pincha gen evropaliklarda, hech bo'lmaganda - qora afrikaliklarda va Avstraliya va Shri-Lankada istiqomat qiladi.

Evropada eng past mutatsion chastota Skandinaviyada, eng yuqori - janubda (O'rta er dengizi aholisi) uchraydi. Qaysi mintaqadan bo'lishidan qat'i nazar, 677T allelining mavjudligi gomosistein plazmasining ko'payishi bilan bog'liq, homozigotlarda bu o'sish heterozigotlarga qaraganda ancha aniqroq.

677T allelining yuqori chastotasi shuni ko'rsatadiki, bu mutatsiyaning tashuvchilari tabiiy tanlanishda ma'lum afzalliklarga ega bo'lishi mumkin. Ochlik paytida MTHFR faolligining pasayishi homosistein remetilatsiyasining pasayishiga olib keladi va shu bilan hayotiy DNK va RNK sintezi uchun tetrahidrofolat metabolizmining monokarbon radikallarini saqlaydi degan faraz mavjud. Boshqa bir farazga ko'ra, mutant allelni tashuvchilarda yo'g'on ichak saratoni kamroq uchraydi, natijada populyatsiyadagi mutatsiyalarning chastotasi asta-sekin o'sib borishi mumkin.

677T mutatsiyasi, ayniqsa folat holatining pasayishi fonida, o'rtacha giperhomotsisteinemiya rivojlanishiga olib keladi. Genetika moyilligi va ovqatlanish xususiyatlarining o'zaro ta'siri bu homilada asab naychalari nuqsoni xavfi oshishiga olib keladi. Tadqiqotlar homila ichida neyronlar naychalari nuqsoni aniqlanganda onalar, otalar va bolalar o'rtasida 677T allelini aniqlash chastotasi oshganligini ko'rsatdi. Populyatsiyadagi 677T allelning chastotasi va naychadagi nosozliklar chastotasi o'rtasida o'zaro bog'liqlik aniqlandi.

Hozirgi vaqtda homila neyro naychalari nuqsonlarining 677T alleli uchun onaning homozigositesi bilan aloqasi isbotlangan deb hisoblanadi.. Shu bilan birga, homilador ayollarda folat holati pastligi sababli asab naychalari nuqsonlarining rivojlanishi har doim ham 677T alleli bilan bog'liq emas, bu homiladorlik paytida foliy kislotasini etarli miqdorda iste'mol qilish muhimligini ko'rsatadi. 677T allelining past folat holati bilan birikishi ushbu ikkita omilning har birining alohida bo'lishidan ko'ra asab naychalari nuqsonlarining yuqori xavfi bilan bog'liq.

677TT genotipiga ega ayollar vitamin etishmasligi holatini rivojlanishiga moyil. Homilador bo'lmagan bu allel uchun homozigotli ayollarda folat etishmovchiligi faqat qizil qon tanachalarida aniqlanishi mumkin va plazma folatining miqdori buzilmasligi mumkin. Ammo homiladorlik paytida homozigotli ayollar nafaqat qizil qon tanachalarida, balki qon plazmasida folat kontsentratsiyasining pasayishiga duch kelishadi.

Tadqiqotlar qon tomir kasalliklari bo'lgan homilador ayollarda nefropatiya rivojlanish xavfi yuqori ekanligini ko'rsatdi. Bu homilador ayollarda nefropatiya rivojlanish xavfi bo'lgan qondagi homosisteinning yuqori konsentratsiyasining ta'siri to'g'risidagi ma'lumotlarga juda mos keladi. Bundan tashqari, qonda homosistein kontsentratsiyasi hujayralardagi fibronektin kontsentratsiyasi bilan o'zaro bog'liqligi ko'rsatildi, bu homosisteinning homiladorlik paytida endotelial disfunktsiyani rivojlanishidagi muhim rolidan dalolat beradi. 677T allelining chastotasi ortishi nafaqat kech toksikoz (gestoz) bilan, balki homiladorlikning boshqa asoratlari bilan (plasental qisqarish, homila o'sishi sekinlashishi, xomilalik o'lim) qayd etildi. 677T allelining boshqa xavf omillari bilan birgalikda erta homiladorlik xavfi ortishiga olib keladi. Ratsionga foliy kislotasini qo'shish homiladorlikning asoratlanish xavfini sezilarli darajada kamaytiradi. Ratsionga foliy kislotasini qo'shishning profilaktik qiymati, ayniqsa, giperhomotsisteinemiya mavjudligida aniqlanadi.

Leiden mutatsiyasi

Mutatsiya Leyden tadqiqot guruhi tomonidan amalga oshirilganligi sababli Leiden deb nomlangan trombofilibirinchi bo'lib ushbu mutatsiya bilan yuzaga keladigan qon ivishining buzilishlarining genetik xususiyatini aniqladi. Bu 1993 yilda sodir bo'ldi.

Qon ivish tizimining o'ziga xos xususiyati ko'p ijobiy va salbiy reaktsiyalar mavjudligidir. Butun reaktsiyalar majmuasining uyg'un kombinatsiyasi tanaga qon ketishini samarali ravishda engishga va qon ketishi yo'q bo'lgan qon tomirlarining trombozini oldini olishga imkon beradi. Antikoagulyatsiya kaskadining muhim qismi bu faollashtirilgan S oqsilining trombozni cheklashidir.

Asosiy koagulyatsiya fermenti trombin tanadagi eng sirli va qiziqarli oqsillardan biridir. U enzimatik funktsiyani bajaradi, ammo nafaqat tromboz bilan bog'liq bo'lgan bir qator tana reaktsiyalarida ishtirok etuvchi signal molekulasi rolini o'ynashi mumkin. Trombin ferment sifatida to'g'ridan-to'g'ri qarama-qarshi ikkita funktsiyani bajaradi: fibrinning shakllanishi va fibrin hosil bo'lishining to'xtatilishi. Trombin trombomodulin, endotelial membrana oqsili (qon tomirlari astar hujayralari) bilan birlashganda antikoagulyant xususiyatlarga ega. Trombin molekulasi shu bilan o'z konfiguratsiyasini o'zgartiradi, chunki u koagulyatsiya reaktsiyasida qatnasha olmaydi, ammo jigarda va doimiy ravishda qonda sintez qilingan K vitaminiga bog'liq oqsillardan biri bo'lgan S ajralib chiqadigan oqsil xususiyatini oladi. [70-yillarda, K vitaminiga bog'liq jigar oqsillarini o'rgangan tadqiqotchilar ularni lotin alifbosidagi harflar bilan belgilashdi. Antikoagulyatsiya kaskadining K vitaminiga bog'liq bo'lgan yana bir oqsil S faol oqsil S koeffitsientidir.

Faollashtirilgan oqsil S, faollashtirilgan koagulyatsion V va VIII omillarni parchalaydigan asosiy fiziologik antikoagulyantlardan biridir. Trombofiliyaning muhim sabablaridan biri bu omillarning APCning zararli ta'siriga chidamliligi. Ushbu holat APC qarshiligi deb ataladi. Ushbu qarshilikning asosiy sababi bu leiden mutatsiyasi.

OAV normal holatida leiden mutatsiyasi tromboz bo'lmasligi mumkin. Tromboz qo'shimcha xavf omillari mavjud bo'lganda rivojlanadi: homiladorlik, gormonal kontratseptivlar, homosistein darajasi oshishi, MTHFR mutatsiyalari va protrombin genlari, antifosfolipid antikorlari. Shuni ta'kidlash kerakki, o'z-o'zidan homosisteinemiya APCga qarshi kurashning rivojlanishiga olib keladi, shuning uchun bu kombinatsiya ayniqsa xavfli bo'ladi. Bundan tashqari, Leyden mutatsiyasining protrombin G20210A geni mutatsiyasining kombinatsiyasi tasodifiy tarqalish bilan kutilgandan ko'ra ko'proq uchraydi. Bularning barchasi trombofil holati bor deb taxmin qilingan bemorni etarlicha to'liq tekshirish muhimligini ko'rsatadi.

Mavjudligi leiden mutatsiyasi homiladorlikning bir qator asoratlarini rivojlanish ehtimolini oshiradi: erta bosqichlarda homiladorlik (xavf 3 baravar ortadi), homila rivojlanishining kechikishi, kech toksikoz (gestoz) va yo'ldosh etishmovchiligi. Ko'pincha ayollarda leiden mutatsiyasi platsentada tromboz aniqlanadi, bu yuqorida keltirilgan barcha asoratlarning rivojlanish xavfini oshiradi. Ushbu asoratlar rivojlanishining oldini olish homiladorlikdan oldin boshlanadigan aspirinning kichik dozalarini va geparin preparatlarining kichik dozalarini (fraktsiyasiz geparin va past molekulyar og'ir geparinlarni) teri ostiga in'ektsiya qilishdan iborat. Bunday davolash homila uchun xavfsizdir va homiladorlikning salbiy oqibatlari ehtimolini sezilarli darajada kamaytiradi.

Gormonal kontratseptiv vositalarning eng xavfli asoratlaridan biri bu tromboz va tromboembolizmdir. Ma'lum bo'lishicha, bunday asoratlarga ega bo'lgan ko'plab ayollar heterozigot tashuvchisi hisoblanadi leiden mutatsiyasi. Gormonal kontratseptiv vositalardan foydalanish bilan tromboz xavfi 6–9 marta oshadi. Agar bemorda bo'lsa leiden mutatsiyasi kontratseptiv vositalarni qabul qilishda tromboz rivojlanish xavfi 30-50 baravar ortadi. Shuning uchun, ba'zi mualliflar o'rganishni taklif qilishadi leiden mutatsiyasi gormonal kontratseptivlarni qabul qiladigan yoki ularni qabul qilmoqchi bo'lgan barcha ayollar.

Tromboz - bu operatsiyadan keyingi davrning jiddiy asoratlaridan biridir. Yangi genetika (genomika) tarafdorlari yirik operatsiyalarga tayyorlanayotgan barcha bemorlarni (bachadon miomasi, sezaryen, tuxumdon kistalari va boshqalar) Leyden mutatsiyasining mavjudligini tekshirishni taklif qilishadi.

Leyden mutatsiyasi va unumdorligi

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot shuni ko'rsatdiki, Leyden mutatsiyasining tashuvchisida embrionni to'ldirish muvaffaqiyati ushbu mutatsiyaning tashuvchisi bo'lmagan bemorlarga qaraganda taxminan 2 baravar yuqori. Ushbu qiziq ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, asoratlar ehtimolligi oshganiga qaramay, bemorlarning unumdorligi oshadi leiden mutatsiyasi (har bir tsiklda homiladorlik ehtimoli) yuqoriroq bo'lishi mumkin. Bu mutatsiya taxminan 20 ming yil oldin paydo bo'lganidan keyin populyatsiyada shunchalik ko'p tarqalishining sabablaridan biri bo'lishi mumkin. Implantatsiya joyida tomirlarning samarali trombozi embrionning bachadon shilliq qavati bilan o'zaro ta'sirining dastlabki bosqichlarini muvaffaqiyatli o'tkazish uchun muhim shart bo'lishi mumkin. Aytgancha, shuning uchun trombofiliya bilan bog'liq bo'lgan reproduktiv disfunktsiyani davolashda embrionni to'ldiradigan kunlarda va implantatsiya qilingan kunlarda ortiqcha hipokoagulyatsiya tavsiya etilmaydi.

G20210A protrombin genining mutatsiyasi

Mutatsiya protrombin geni G20210A 20210 pozitsiyasida guanin nukleotidini adenin nukleotidiga almashtirish bilan tavsiflanadi. Mutatsiya Leiden trombofili tadqiqot guruhi tomonidan 1996 yilda kashf qilingan. Ushbu mutatsiya mavjud bo'lganda kimyoviy normal protrombin miqdorining ko'payishi aniqlangan. Protrombin darajasi odatdagidan bir yarim-ikki baravar yuqori bo'lishi mumkin.

Protrombin geni o'n birinchi xromosomada joylashgan. Geterozigotli gen tashuvchilar Evropa irqining 2-3%. Mutatsiyaning gomozigotli varianti juda kam uchraydigan topilma. Afrikaliklar va mo'g'uloid irqi vakillari orasida bu mutatsiya juda kam uchraydi. Mutatsiya avtosomal dominant tarzda meros qilib olingan. Bu shuni anglatadiki, trombofiliya hatto o'zgartirilgan genning heterozigotli tashuvchisida ham sodir bo'ladi.

Tromboz yuzaga kelganda, G20210A mutatsiyasi ko'pincha Leyden mutatsiyasi bilan birgalikda uchraydi. Ushbu mutatsiya Leyden mutatsiyasi bilan bog'liq bo'lgan barcha asoratlar uchun xavf tug'diradi (homiladorlik, homilaning etishmovchiligi, homila ichi o'limi, gestoz, homila o'sishi sekinlashishi, platsenta uzilishi).

Plazmogen-1 aktivator inhibitori gen polimorfizmi (PAI-1) va akusherlik patologiyasi xavfi

Plazminogen aktivator-1 inhibitori (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) - bu fibrinolizni (trombni eritib yuborishni) rag'batlantiruvchi plazminogen faollashtiruvchi to'qima plazminogen aktivatori (to'qima Plazminogen aktivator, tPA) va urokinaza (uPA) ning asosiy antagonistidir. Serine proteaz inhibitörleri (serpinam) guruhiga kiradi va u ham Serpin-1 deb nomlanadi.

Plasminogen faollashtiruvchilarning yana bir inhibitori bu yo'ldosh orqali ajralib chiqqan va faqat homilador ayollarning qonida uchraydigan PAI-2 (plazminogen aktivator inhibitori-2). Bundan tashqari, plazminogen aktivator inhibitörleri nexin proteazini o'z ichiga oladi. Shu bilan birga, PAI-1 organizmdagi plazminogen aktivatorlarning asosiy inhibitori hisoblanadi.

Agar qonda PAI-1 kontsentratsiyasi ko'tarilsa, antikoagulyant tizimning faolligi pasayadi, bu esa tromboz xavfini oshiradi.

PLANH1 deb nomlangan PAI-1 geni ettinchi xromosomaning uzun qo'lida joylashgan (7q21.3-q22). Asosiy gen polimorfizmi ogohlantiruvchi (tartibga soluvchi) hududda aniqlangan va 4G / 5G polimorfizmi sifatida tanilgan. 5G alleli 4G alleliga qaraganda kamroq faol. Shu sababli, 4G allelining tashuvchilarida PAI-1 kontsentratsiyasi 5G allel tashuvchilariga qaraganda yuqori, bu tromboz xavfini oshiradi va homiladorlik paytida yo'ldosh funktsiyasi buzilganligi va homilador bo'lish xavfi ortadi.

4G / 5G polimorfizmining mohiyati quyidagicha. Dawson va boshq. (1993) va Eriksson va hamkasblar (1995) PAI-1 genining targ'ib etuvchi mintaqasida har ikkala guanin (4G) yoki 5 guanin (5G) asoslarining ketma-ketligini o'z ichiga oladigan mintaqa mavjudligini aniqladilar. Odamda har bir genning 2 nusxasi bo'lganligi sababli (biri onadan, bittasi otadan), populyatsiyada genotipning 3 ta varianti mavjud: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. 4G / 4G varianti bo'lgan odamlarning qonida PAI-1 kontsentratsiyasi 5G / 5G va 5G / 4G variantlari bo'lgan odamlarga qaraganda ancha yuqori ekanligi ma'lum bo'ldi.

Shuningdek, 4G / 4G optsiyasi nafaqat tromboz xavfini, balki semirishni va xolesterolni ko'payishini ham anglatadi. Bunday odamlarda fibrinolizni inhibe qilish septik infektsiyalar, xususan bolalardagi meningokok infektsiyalari tufayli o'lim xavfi yuqori bo'lishiga olib keladi. Ko'p homiladorlikdagi asoratlar, xususan, kech toksikoz (gestoz) platsentani ta'minlaydigan spiral arteriyalarning trombozi bilan birga bo'lganligi sababli, 5G / 4G variantini olib boradigan ayollarda gestoz xavfi 5G / 5G variantini o'tkazadigan ayollarga qaraganda taxminan 2 baravar yuqori ekanligi ma'lum bo'ldi. ayollarda esa 4G / 4G variantida gestoz xavfi 5G / 4G variantiga qaraganda 2 baravar yuqori edi. Shuning uchun 5G / 4G polimorfizmini o'rganish homiladorlikning asoratlari tarixi (qisqa vaqt ichida rivojlanishning to'xtatilishi, og'ir gestoz, homilaning o'limi, homila gipotrofiyasi va intrauterin rivojlanishining sekinlashishi, homilaning surunkali xomilalik gipoksiyasi, yo'ldoshning muddatidan oldin kamoloti) mavjud bo'lganda tekshiruvning ajralmas qismiga aylandi.

PAI-1 gen polimorfizmini o'rganish IVF ga tayyorgarlik ko'rishda ham muhimdir, chunki kuchli gormon terapiyasi va IVF rejimlariga qo'shilib keladigan juda ko'p miqdordagi estrogenlar implantatsiya va erta joylashish joyida tromboz xavfini oshiradi.

Neonatal davrning og'ir infektsiyalari bo'lsa, keyingi homiladorlik uchun tayyorgarlik paytida vaziyatning takrorlanish xavfini taxmin qilish va tegishli profilaktik choralarni ko'rish uchun erining genotipini aniqlash kerak bo'lishi mumkin.

Homiladorlik paytida maxsus profilaktika tayinlash (past dozli asetilsalitsil kislotasi va past dozali geparin preparatlari) 4G / 4G va 5G / 4G genotipli ayollarda homiladorlik asoratlari xavfini deyarli butunlay yo'q qilishi mumkin.

Trombofil sharoitlar (antifosfolipid sindromi, giperhomosisteinemiya, MTHFR, V omil va protrombin genlari) homiladorlik va homila-platsenta etishmovchiligining muhim sabablaridan biridir.

Homiladorlikdan tashqari, bu holatlar gormonal kontratseptiv vositalarning trombotik asoratlari va jarrohlik operatsiyalarini keltirib chiqarishi mumkin.

agar ilgari ikki yoki undan ko'p bo'lsa;
o'tmishda homiladorlikning jiddiy asoratlari mavjud bo'lsa (qorin bo'shlig'ida o'lim, homila o'sishi sekinlashuvi);
50 yoshgacha bo'lgan trombotik asoratlari bo'lgan qarindoshlar ishtirokida (chuqur tomir trombozi, o'pka emboliyasi, insult, miyokard infarkti, to'satdan o'lim);
bir nechta muvaffaqiyatsiz IVF urinishlari bilan;
antifosfolipid antikorlari va / yoki homosistein darajasining ko'payishi aniqlanganda;
ginekologik operatsiyalarni rejalashtirishda;
rejalashtirishda.

Bundan tashqari, ushbu mavzu haqida o'qishingiz mumkin.

HETEROZYGOTA HETEROZYGOT

(hetero va zigotadan), organizm (hujayra), unda homolog xromosomalar bir-biridan farq qiladi. bu yoki boshqa genning allellari (alternativ shakllar). Geterozigozitiya, qoida tariqasida, organizmlarning yuqori hayotiyligini, ularning o'zgaruvchan atrof-muhit sharoitlariga yaxshi moslashishini belgilaydi va shuning uchun tabiiy populyatsiyalarda keng tarqalgan. Tajribalarda G. o'zaro gomozigotlarni parchalanib ketish orqali oladi. allellar. Bunday xochlarning avlodlari bu gen uchun heterozigotdir. G.dagi belgilarni dastlabki homozigotlar bilan taqqoslaganda o'zaro ta'sir mohiyati to'g'risida xulosa chiqarishimizga imkon beradi. bitta genning allellari (to'liq yoki to'liq bo'lmagan hukmronlik, boshlang'ich kodi, alellararo kompliment). Ba'zi allellar aniqlanadi. genlar faqat heterozigot holatida bo'lishi mumkin (retsessiv o'limga olib keladigan mutatsiyalar, retsessiv halokatli effektga ega dominant mutatsiyalar). Parchalanishda turli xil o'lim omillari uchun geterozigozitivlik. gomologik xromosomalar G.ning avlodlari bir xil G. bilan ifodalanishiga olib keladi, bu hodisa deb ataladigan narsa. Balansli o'lim, xususan, qishloq xo'jaligida muhim ahamiyatga ega bo'lgan heterozning ta'sirini "jamlash" uchun asos bo'lib xizmat qilishi mumkin. amaliyot, ammo homozigotlarning paydo bo'lishi tufayli bir qator avlodlarda "yo'qolgan". Odamlarda o'rtacha hisobda. 20% genlar heterozigot holatidadir. Irsiy kasalliklarni keltirib chiqaradigan retsessiv allellar tomonidan heterozigozitivlikni aniqlash (ya'ni, ushbu kasallikning tashuvchisini aniqlash) muhim tibbiy muammodir. genetika. "G." atamasi xromosomalarni qayta tashkil etishda ham qo'llaniladi (ular G. haqida inversiya, translokatsiya va boshqalar orqali gapiradilar). G. uchun koʻpgina allelizm holatida baʼzan “aralashma” atamasi ishlatiladi (inglizcha aralash - murakkab, aralash). Masalan, "normal" allele A va a1 va a2 mutant a1 / a2 heterozigotlari chaqiriladi. A / a1 yoki A / a2 heterozigotlaridan farqli o'laroq aralashma. (qarang HOMOZYGOT).

.(Manba: "Biologik entsiklopedik lug'at". M. S. Gilyarov tomonidan tahrirlangan; Tahririyati: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin va boshqalar - 2-nashr, tuzatilgan . - M .: Sov. Entsiklopediya, 1986.)

heterozigota

Belgini belgilaydigan ikkita gen bir-biridan farq qiladigan hujayra yoki shaxs. Ya'ni, allel genlar ( allellar) - otalik va onalik - bir xil emas. Masalan, G.ning tajribalarida Mendel No'xat navlarini turli urug'lik ranglari bilan kesib o'tib, homozigotli shaxslar ota-ona sifatida dominant sariq genga ko'ra ishlatilgan ( A) va yashil rangdagi retsessiv gen bo'yicha gomozigotli shaxslar ( lekin) Birinchi avlod avlodlarining barcha duragaylari irsiy tuzilishga ega edi Aa, ya’ni heterozigotalar bo'lgan. Ularning urug'lari dominant gen uchun homozigotlar kabi sariq edi.
Geterozigotli shaxslarning belgilarini homozigotli ota-onalar bilan solishtirish bizga bir jinsdagi allellar o'rtasidagi o'zaro ta'sirning turli shakllarini (dominantlik tabiati va boshqalar) o'rganishga imkon beradi. Umuman olganda, heterozigotozlik organizmni homozigozitga qaraganda ko'proq hayotiylik va moslashuvchanlikni ta'minlaydi. Taqqoslang Homozigota.

.(Manba: "Biologiya. Zamonaviy Illustrated Entsiklopediya." A.P. Gorkin tomonidan nashr etilgan; M .: Rosman, 2006.)

Sinonimlar:

Boshqa lug'atlarda "HETEROZYGOT" nima ekanligini ko'ring:

Geterozigot ... Imlo lug'ati

- (hetero va zigotadan), homolog (juftlangan) xromosomalar bir yoki boshqa genning turli shakllarini (allellarini) o'z ichiga oladigan hujayra yoki organizm. Qoida tariqasida, bu jinsiy jarayonning natijasidir (allellardan biri tuxum tomonidan kiritiladi, ikkinchisi ... ... Zamonaviy entsiklopediya

- (hetero va zigotadan) homolog xromosomalar ma'lum bir genning turli shakllarini (allellarni) o'z ichiga olgan hujayra yoki organizm. Chor Homozigota ... Katta entsiklopedik lug'at

HETEROZYGOTUS, organizmning ikkita qarama-qarshi shakliga (ALLLLIES) ega bo'lgan JINE juftligi CHROMOSOMES juftligida. Agar shakllardan biri DOMINANT bo'lsa, ikkinchisi faqat retsessiv bo'lsa, dominant shakl PHENOTYPEda ifodalanadi. shuningdek qarang HOMOZYGOT ... Ilmiy-texnik entsiklopedik lug'at

Rejalashtirishdahomiladorlikva uning asoratlari bo'lsa, uni qabul qilish tavsiya etiladigemostazva qator mutatsiyalartizimi gemostaz. Bu genetik tahlildir, u hayot davomida o'zgarmaydi va hayz kuniga bog'liq emas. Sizga qulay bo'lgan har qanday kunda uni topshirishingiz mumkin. Tadqiqot materiallari qondir.
Turli xil polimorfizmlargenlardeyarli barcha odamlarda moyillik mavjud. Shuning uchun ularning mavjudligidan qo'rqishning hojati yo'q. Agar o'zgartirilgan allellar o'rganiladiganlar qatoriga kirsagenlarbu juda ko'p, ammo bu patologiyaning o'zi emas, balki ma'lum bir sharoitlarda xavfning oshishi mumkinligini anglatadi.
Odatda ko'rsatilganidan boshqasigenlarkoagulyatsiya darajasi (PAI-1 va GPla) bir necha baravar ko'payadigenlarrisklarni baholash uchun ham tegishli bo'lgan (bugenlarkoagulyatsion omillar, FV, protrombin, fibrinogen ayniqsa muhimdir). PAI-1 va GPla-ning o'zgarishi trombofiliya xavfini oshirishi mumkin, ammo qolganlari uchun natijasizgenlarpıhtılaşma tizimining haqiqiy holatini baholash uchun pıhtılaşma va gematologik rasm qiyin.

Turli laboratoriyalarda guruhlarda butun majmualar mavjud.
Masalan, sayt INVITROHomila etishmovchiligi, gestoz, tromboz va folat tsiklining buzilishi uchun genetik xavf omillari. - F2 (7161), F5 (7171), MTHFR (7211 va 7571), MTRR (7591), MTR (7581), ACE (7011), AGT (7041), RHD (7821).6500
yokiCNMTRZ3 - asoratlar homiladorlik(to'liq panel) FV, FII, PAI-1, FGB, Gp-IIIa, NOS3 (Glu298Asp), NOS3 (VNTR), AGT, ACE, MTHFR (2mutatsiyalar), MTRR, MTR, CBS, MTHFD, IL1b (2)mutatsiyalar), TNFa, HLA-G 3150
va boshqa ko'plab laboratoriyalar shunga o'xshash tahlilni amalga oshiradilar, birining narxigen-220-250 rub.
Ushbu polimorfizmlar haqida ko'proq - invitro va Biolink veb-saytidan,
genprotrombin (F2)Polimorfizmni o'rganish c. * 97G\u003e Agenprotrombin (F2) prognostik ahamiyatga ega, bu qon ivish tizimidagi buzilishlar tufayli yurak-qon tomir tizimi kasalliklarini rivojlanish xavfini aniqlashga imkon beradi.
20210 holatida guaninni adenin bilan almashtirish (mutatsiyaG20210A in genprotrombin) DNK molekulasining o'qib bo'lmaydigan qismida uchraydi, shuning uchun protrombinning o'zi ham bu o'zgargandamutatsiyalarsodir bo'lmaydi.
Biz ko'tarilgan kimyoviy normal protrombin miqdoridan yarim baravaridan ikki baravar ko'pni aniqlay olamiz.
Patologik A-allelning mavjudligi (GA, AA-genotip) - trombofili (TF) va akusherlik asoratlari xavfi
Polimorfizm haqida ma'lumotlar:
populyatsiyada paydo bo'lish chastotasi 1-4%;
anamnezda venoz tromboemboliyasi bo'lgan homilador ayollarda (VTE) paydo bo'lish chastotasi - 10-20%;

Klinik ko'rinish:
Izohlanmagan bepushtlik, gestoz, preeklampsi, yo'ldoshni muddatidan oldin ajratish, odatdagi homiladorlikhomiladorlik, platsenta etishmovchiligi, homila ichi o'limi, homila o'sishi sekinlashishi, HELLP sindromi;
venoz va arterial tromboz va tromboembolizm, beqaror angina va miyokard infarkti;
Og'iz orqali kontratseptivlarni qabul qilishda tromboz xavfi uch martadan ko'proq oshadi!
Mutatsiyaichida genprotrombin - bu tug'ma trombofiliyaning eng ko'p uchraydigan sabablaridan biridir, ammo protrombin uchun funktsional testlar to'liq skrining tekshiruvi sifatida ishlatilishi mumkin emas. Mumkin bo'lgan nuqsonni aniqlash uchun molekulyar genetik diagnostika (PCR) o'tkazish kerakgenprotrombin.

F5 \u003d FVmutatsiyaLeydenPolimorfizmni o'rganish c.1601G\u003e AgenF5, (" mutatsiyaLeiden ") prognostik ahamiyatga ega, bu qon ivish tizimining buzilishi tufayli yurak-qon tomir tizimining kasalliklari xavfini aniqlashga imkon beradi.

MthfrPolimorfizmni o'rganish c.665C\u003e Tgenmetilen tetrahidrofolat redüktazi (MTHFR) prognostik ahamiyatga ega, bu sizga yurak-qon tomir kasalliklari, shuningdek, intrauterin rivojlanish nuqsonlari xavfini aniqlashga imkon beradi.homiladorlikfoliy kislotasi metabolizmining buzilishi va giperhomotsisteinemiya tufayli.Genlarfoliy kislotasi metabolizmi (MTRR va MTHFR). Qachon bugenlarhomosistein darajasini ko'rish kerak va uning ko'payishi bilan B vitaminlari bilan davolash kurslarini o'tkazish kerak.

MTRRPolimorfizmni o'rganish c.66A\u003e Ggenmetionin sintaza reduktsazi (MTRR) prognostik ahamiyatga ega, bu sizga yurak-qon tomir kasalliklari, reproduktiv kasalliklar, shuningdek homila rivojlanishidagi buzilishlarni aniqlash imkonini beradi.

MtrPolimorfizmni o'rganish c.2756A\u003e Ggenmetionin sintazasi (MTR) prognostik ahamiyatga ega, bu sizga tug'ilmagan chaqaloqdagi rivojlanish nuqsonlari va Daun sindromi xavfini aniqlashga imkon beradi.

ACEAlu Ins / Del I-\u003e D polimorfizmini o'rganishgenangiotensin-konvertatsiya qiluvchi ferment (ACE) prognostik ahamiyatga ega, bu sizga yurak-qon tomir tizimining kasalliklari xavfini aniqlashga imkon beradi.

AGTM235T T-\u003e C polimorfizmini o'rganishgenangiotensinogen (AGT) gipertenziya rivojlanish xavfini baholashga imkon beradigan prognostik ahamiyatga ega.

RhdUshbu tahlil shaxsning Rhesusga aloqadorligini aniqlash uchun mo'ljallangan. Serologik testdan farqli o'laroq, mavjud yoki yo'qligini aniqlaydigan genetik tahlilgenRHD, rezusga aloqadorligi haqida 100% javob beradi.

PAI-1Plazminogen faollashtiruvchisi-1 inhibitori (Plasminogen Activator Inhibitor-1, PAI-1) - bu fibrinolizga (trombusning erishi) hissa qo'shadigan plazminogen faollashtiruvchi to'qima plazminogen aktivatori (to'qima Plazminogen aktivator, tPA) va urokinaza (uPA) ning asosiy antagonistidir. Plasminogen faollashtiruvchilarning yana bir inhibitori bu yo'ldosh orqali chiqariladigan va faqat homilador ayollarning qonida uchraydigan PAI-2 (plazminogen aktivator inhibitori-2). Agar qonda PAI-1 kontsentratsiyasi ko'tarilsa, antikoagulyant tizimning faolligi pasayadi, bu esa tromboz xavfini oshiradi. Bundan tashqari, buzilgan implantatsiyani nazarda tutadi.
Polimorfizm ma'lumotlari
Geterozigotlarda 4G / 5G populyatsiyasida paydo bo'lish chastotasi - 50%
4G / 4G gomozigotlarning chastotasi - 26%
autosomal dominant meros
Klinik ko'rinish:
erta va kech homiladorlik, erta va kech gestozning rivojlanishi, normal joylashgan yo'ldoshni muddatidan oldin ajratilishi, homila-platsenta etishmovchiligi, preeklampsi, eklampsi, HELLP sindromi
tromboembolik asoratlar, arterial va venoz trombozlar, miokard infarkti, insult, onkologik asoratlar
Klinik ahamiyati:
5G / 5G genotipi - normal
Patologik 4G allel (4G / 4G, 4G / 5G - genotip) TF va akusherlik asoratlari xavfi yuqori.

Yashirin matn:

Gen PLANH1 deb nomlangan PAI-1 ettinchi xromosoma uzun qo'lida joylashgan (7q21.3-q22). Asosiy polimorfizm gen promouter (tartibga solish) mintaqasida aniqlangan va 4G / 5G polimorfizmi sifatida tanilgan. 5G alleli 4G alleliga qaraganda kamroq faol. Shuning uchun 4G allel tashuvchilarida PAI-1 kontsentratsiyasi 5G allel tashuvchilariga qaraganda yuqori, bu esa tromboz xavfini oshiradi. homiladorlik - yo'ldoshning ishdan chiqishi va homilaning tushishi xavfini oshirish homiladorlik.
4G / 5G polimorfizmining mohiyati quyidagicha. Dawson va boshq. (1993) va Eriksson va hamkasblari (1995) buni promouter hududida topishdi gen PAI-1 bu guaninning 4 bazasini (4G) yoki 5 guaninning (5G) bazasini o'z ichiga olishi mumkin bo'lgan mintaqadir. Bu kiritish / o'chirish polimorfizmining klassik namunasidir (INS / DEL). Bir kishida har biri 2 nusxadan iborat gen (biri onadan, biri otadan) genotipning 3 xil varianti populyatsiyada mumkin: 5G / 5G, 5G / 4G, 4G / 4G. 4G / 4G varianti bo'lgan odamlarning qonida PAI-1 kontsentratsiyasi 5G / 5G va 5G / 4G variantlari bo'lgan odamlarga qaraganda ancha yuqori ekanligi ma'lum bo'ldi.
Shuningdek, 4G / 4G optsiyasi nafaqat tromboz xavfini, balki semirishni va xolesterolni ko'payishini ham anglatadi. Bunday odamlarda fibrinolizni inhibe qilish septik infektsiyalar, xususan bolalardagi meningokok infektsiyalari tufayli o'lim xavfi yuqori bo'lishiga olib keladi. Ko'p asoratlardan beri homiladorlikxususan, yo'ldoshni ta'minlovchi spiral arteriyalarning trombozi bilan kech kechadigan toksikoz (preeklampsi), 5G / 4G variantini olib boradigan ayollarda preeklampsi xavfi 5G / 5G variantini olgan ayollarga qaraganda 2 baravar yuqori, ayollarda esa - 4G / 4G variantini tashuvchilarda gestoz xavfi 5G / 4G variantiga qaraganda 2 baravar yuqori (Yamada va boshqalar, 2000). Shuning uchun 5G / 4G polimorfizmini o'rganish asoratlar tarixi mavjud bo'lganda tekshiruvning ajralmas qismiga aylandi homiladorlik (qisqa muddatlarda rivojlanishni to'xtatish, og'ir gestoz, xomilalik o'lim, homila noto'g'ri ovqatlanish va intrauterin rivojlanishning sekinlashishi, homila surunkali xomilalik gipoksiyasi, yo'ldoshning muddatidan oldin kamoloti). Polimorfizmni o'rganish gen PAI-1 IVF ga tayyorgarlik ko'rish uchun ham muhimdir, chunki kuchli gormon terapiyasi va IVF rejimlariga qo'shilib keladigan estrogenlarning ko'pligi implantatsiya va erta joylashish joyida tromboz xavfini oshiradi. Vaziyat, qon tomir devorining trombogenligini keskin oshiradigan glyukokortikoid gormonlarni tayinlashga IVF shifokorlarining haddan tashqari ishtiyoqi bilan yanada og'irlashadi. Keyingi tayyorgarlikda neonatal davrning og'ir infektsiyalari bo'lsa homiladorlik Vaziyatning takrorlanish xavfini taxmin qilish va tegishli profilaktika choralarini ko'rish uchun erining genotipini aniqlash kerak bo'lishi mumkin. Shuningdek, oilalarida prostata saratoni bilan kasallangan erkaklarda 4G / 4G genotipi (ammo 5G / 5G genotipi emas) prostata saratoni xavfining sezilarli darajada oshishi bilan birga kelganligi ma'lum bo'ldi (Jorgenson va boshqalar, 2007).
PAI-1 genotipining fenotipik namoyon bo'lishidagi farq promouter bilan bog'liqligi bilan bog'liq gen 5G faollashtiruvchini ham, repressorni ham, promouterni ham bog'lab qo'yishi mumkin gen 4G faqat faollashtiruvchidir. Shuning uchun gen 5G, yoqish va o'chirish oson va gen 4G osongina yoqiladi, ammo yomon o'chadi. 5G varianti plazminogen aktivatorlarning faolligi oshishi bilan birga keladi, shuning uchun plazminogenning plazmaga konversiyasining yuqori darajasi, bu biriktiruvchi to'qima eritadigan to'qima metalloproteinazalarining faollashishiga yordam beradi. Shuning uchun, 5G variantining tashuvchilarida 4G genotipi tashuvchilariga nisbatan aorta anevrizmasi xavfi ortadi. Shunday qilib, har qanday afzallik uchun pul to'lash kerak, va Gollandiyalik do'stim professor aytganidek, har bir afzallik o'z kamchiligiga ega va har bir kamchilik o'z afzalligiga ega.
Maxsus profilaktikani buyurish homiladorlik (past dozali asetilsalitsil kislotasi va kichik dozali geparin preparatlari) asorat xavfini deyarli butunlay yo'q qiladi homiladorlik ayollarda 4G / 4G va 5G / 4G.

FGB
Gp-IIIa
NOS3 (Glu298Asp),
NOS3 (VNTR)
CBS
MTHFD,
IL1b (2)mutatsiyalar),
TNFa
Hla-g

Homiladorlik asoratlarining oldini olishda yangi genetika (genomika).

Kirish

So'nggi bir necha yil ichida molekulyar genetikaning rivojlanishi klinik tibbiyot uchun yangi imkoniyatlarni ochdi. Dastlab, tanadagi turli funktsiyalar uchun javob beradigan ko'plab genlarning nukleotidlari ketma-ketligi hal qilindi.

Keyin ko'pgina dekodlangan genlarning variantlari bo'lishi mumkinligi aniqlandi, aksariyat hollarda bitta nukleotidni boshqasiga almashtirish, buning natijasida ushbu genning proteinli mahsulotida bitta aminokislota boshqasiga almashtiriladi. Odamlar populyatsiyasidagi gen variantlarining xilma-xilligi polimorfizm deb ataladi. Odatda, polimorfizm deganda populyatsiyada juda keng tarqalgan genlarning bunday variantlari mavjudligi tushuniladi. Bu polimorfizmni har qanday odamda yuzaga kelishi mumkin bo'lgan nuqta mutatsiyalaridan ajratib turadi. Biroq, bu mutatsiyalarning ko'pi populyatsiyada o'rnatilmagan va bir xil oila a'zolari bilan cheklangan. Polimorfizm uzoq vaqt oldin (ba'zan o'n minglab yillar oldin) nuqta mutatsiyalari natijasida paydo bo'lgan va alohida oilalardan tashqarida populyatsiyaga tarqaladigan bunday genlarni o'z ichiga oladi. Aniqlanishicha, ko'p variantli genlar bir qator kasalliklarning rivojlanish xavfining sezilarli darajada oshishi bilan bog'liq. Bemorda variant genining mavjudligi, masalan, arterial gipertenziya, qon xolesterolining ko'payishi yoki jismoniy mashqlar etishmasligi kabi bir xil xavf omili sifatida ko'rib chiqilishi kerak. Kelgusi yillarda kasalliklarning rivojlanishi uchun xavf omillarini aniqlash va ularning oldini olish taktikasini ishlab chiqish uchun sog'lom odamlarni tekshirish uchun gen diagnostikasi tobora ko'proq qo'llaniladi. Masalan, quyida ko'rib chiqiladigan Leyden mutatsiyasi gormonal kontratseptiv vositalardan foydalanganda trombotik asoratlar xavfi oshishi bilan bog'liq. Shuning uchun bemorda bu mutatsiya aniqlanganda, homiladorlikdan himoya qilish usulini tanlashda ehtiyot bo'lish kerak.

Ko'p variantli genlarning xususiyati shundaki, ular uzoq vaqt o'zlarini namoyon qila olmaydilar. Patologik alomatlar qo'shimcha sharoitlarda (ayniqsa ovqatlanish, homiladorlik, dori-darmon, turmush tarzi va boshqalar) paydo bo'lishi mumkin. Ushbu qo'shimcha shartlarni aniqlash kasallikning rivojlanishini va turli xil genlarni tashuvchilarida asoratlarni oldini olishga yordam beradi.

Trombofiliya homiladorlikning asoratlari uchun xavf omili sifatida

Trombofiliya - qon pıhtılarının (qon pıhtılarının) rivojlanish tendentsiyasidir. Agar qon quyqasi qon oqimini to'sib qo'ysa, trombofiliya hayot uchun xavfli bo'lishi mumkin. Trombofiliya irsiy kasallik bo'lishi mumkin, ammo bu tashqi sabablar, masalan, jarrohlik, semirib ketish, homiladorlik, gormonal kontratseptiv vositalardan foydalanish, antifosfolipid sindromi, homosistein miqdorining ko'payishi yoki uzoq vaqt harakatsizlik kabi kasalliklar bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shifokorlar o'tmishda tromboz bilan og'rigan bemorlarda yoki qarindoshlarida (40-50 yoshgacha) tromboz, insult, yurak xuruji bo'lgan bemorlarda trombofiliya bor deb taxmin qilishadi. Ammo trombofiliya bilan og'rigan odamlarning ko'pida hech qanday alomatlar yo'q yoki bu alomatlar e'tiborga olinmaydi, chunki trombofiliyaga moyillik etarli darajada aniqlanmaydi. So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, trombofiliya homiladorlik asoratlari xavfi (odatdagi homiladorlik, platsenta etishmovchiligi, homila o'sishi sekinlashishi, kech toksikoz (gestoz)) bilan bog'liq. Irsiy trombofiliya belgilariga metilen tetrahidrofolat reduktaz mutatsiyasi, Leyden mutatsiyasi va G20210A protrombin gen mutatsiyasi kiradi.

So'nggi tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, odatdagi homilasi bo'lgan bemorlarda ko'pincha trombofiliyaning bir yoki bir nechta genetik belgilari mavjud. Masalan, bitta tadqiqotda, Leyden mutatsiyasi homiladorlik bilan kasallangan bemorlarning 19 foizida aniqlangan, nazorat guruhida esa Leyden mutatsiyasi ayollarning atigi 4 foizida aniqlangan.

Metiletetrahidrofolat reduktazining mutatsiyasi

MTHFRni o'rganish 1970-yillarda Kutzbax va Stokstad ushbu fermentni ajratib olganida boshlangan. Tadqiqotlar ushbu fermentning irsiy etishmovchiligi va buzilgan homosistein metabolizmi o'rtasidagi bog'liqlikni aniqladi. Xuddi shu yillarda, homosistein miqdorini oshirish qon tomir asoratlarni rivojlanishining mustaqil omilidir. MTHFR etishmasligining genetik mohiyatini tushuntirishga urinishlar. 1993 yilda MTHFR genining klonlanishi ushbu fermentning turli darajadagi etishmovchiligi bilan bog'liq mutatsiyalarni aniqlash uchun asos bo'ldi.

Folat aylanishi

5,10-metiletetrahidrofolat reduktaza fermenti flavoproteinlar guruhiga kiradi va molekulyar og'irligi taxminan 70 kDa bo'lgan ikkita bir xil bo'linmalardan iborat. MTHFR - bu folat tsiklining asosiy fermenti. Folat va foliy kislotasi (tabiiy ovqatda uchramaydigan sintetik vitamin) bu pteroylglutamik kislota (PteGlu) bilan bog'liq moddalar oilasining ikki shakli. Ushbu kislota pteroid kislotasi va bitta (monoglutamat) yoki bir nechta (9 gacha, poliglutamat) glyutamin kislotasi qoldiqlaridan iborat bo'lgan murakkab molekuladir (1-rasmga qarang). Oziq-ovqatlar, ayniqsa yangi o'tlar, jigar, xamirturush va ba'zi mevalar asosan kamaytirilgan poliglutamatlarni o'z ichiga oladi, ular ferment pteroyl poliglutamat gidrolaza bilan monoglutamatgacha gidrolizlanib, proksimal ingichka ichakda so'rilishi mumkin. Yutib bo'lgandan keyin folat monoglutamat tez tetrahidrofolatga kamayadi, chunki folatning faqat pasaygan shakllari biologik faollikka ega. Metilatsiyadan so'ng, folatlar qonga 5-metiltretrahidrofolat sifatida kiradi. Oziq-ovqatlardan tashqari, 5-metiltetrahidrofolatning doimiy ravishda qabul qilinishi ichak-jigar aylanishi bilan ta'minlanadi: pteril monoglutamat ichakdan so'riladi va jigarga kiradi, u erda u tiklanadi va 5-metiltetrahidrofolatga qadar metilatlanadi. Natijada paydo bo'lgan 5-metiltretrahidrofolat ichakda safro bilan chiqariladi, u erda so'riladi va butun tanada qon bilan birga olib boriladi.

SHAPE \\ * MERGEFORMAT

Shakl 1. Folat aylanishi va metionin aylanishi.

To'qimada 5-metiltretrahidrofolat maxsus folat retseptorlari ishtirokida endotsitoz orqali hujayraga kiradi. Uch folat retseptorlari izoformlari tasvirlangan. Hujayra ichida 5-metiltetrahidrofolat metil guruhlarining donori va tetrahidrofolatning asosiy manbai bo'lib xizmat qiladi. Ikkinchisi turli xil folatlarga aylanib, o'z navbatida hujayra ichidagi bir qator reaktsiyalarda o'ziga xos koenzimlar bo'lib xizmat qiladigan ko'p miqdordagi monokarbonat guruhlarini qabul qiluvchisi sifatida ishlaydi. Bularga 5-formil tetrahidrofolat (foliy kislotasi, leykovorin), 10-formil tetrahidrofolat va 5,10-metiletetrahidrofolat kiradi.

5,10-metiletetrahidrofolat va 5-metiltetrahidrofolatning mavjudligini talab qiladigan reaktsiyalardan biri bu homosisteindan metionin sintezidir (homosistein almashinuvida remetilizatsiya usuli). Ushbu reaktsiyada MTHFR asosiy rol o'ynaydi, 5,10-metiletetrahidrofolatni 5-metiltretrahidrofolatga kamaytiradi va shu bilan hujayrada 5-metiltretrahidrofolatni hosil qilish uchun yagona katalizator hisoblanadi. Saraton va boshqa to'qima suyuqliklarida folatning turli xil shakllari mavjud bo'lsa-da, plazmadagi folatning asosiy shakli 5-metiltretrahidrofolatdir, u homosisteinni metioninga aylantirish uchun zarur bo'lgan metil guruhini o'z ichiga oladi. Ushbu reaktsiyada metil guruhi birinchi navbatda kobal (I) alaminiga (B12 vitamini shakli) o'tkazilib, uni metilkobalaminga aylantiradi, keyinchalik u metilin guruhini metionin sintaza fermenti yordamida metionin hosil qilib, homosisteinga aylantiradi. Ammo, ba'zi hollarda, kobal (I) alamin kobal (II) alaminiga qadar oksidlanishi mumkin, bu metionin sintazasini bostirishga olib keladi. Ferment faolligini saqlab qolish uchun metionin sintaza reduktazasi fermenti bilan reduktiv metilizatsiya zarur.

Kobalamin (B12 vitamini) 5-metiltretridrofolatning metil guruhini qabul qiluvchisi bo'lib xizmat qilganligi sababli, ushbu vitamin etishmasligi "folat tuzog'iga" olib keladi. Bu metabolizmning halokatli tugashi, chunki metiltetrahidrofolatni tetrahidrofolatga qaytarib folat hovuziga qaytarib bo'lmaydi. Metioninni tiklay olmaslik metioninning tanazzuliga va qonda ortiqcha homosisteinning ajralishiga olib keladi.

Shakl 25.6 metiletetrahidrofolatli reduktsaz (MTHFR) ning C677T polimorfizmi DNK va RNK sintezi uchun ishlatiladigan foliy kislotasi birikmalarining tarqalishiga va homosistein remetilatsiyasi (Hsi) uchun zarur bo'lgan 5-metiltretrahidrofolatga ta'sir qiladi. oqsil sintezi. Pirog jadvalida evropalik populyatsiyalarga xos bo'lgan genotiplarning tarqalishi va o'q o'lchamlari MTHFR ning nisbiy fermentativ faolligini ko'rsatadi.

MTHFR geni

Odamning MTHFR geni birinchi xromosomaning qisqa qo'lida joylashgan (1p36.3). Butun kodlash hududining uzunligi 1980 bp ni tashkil qiladi. taxmin qilingan molekulyar og'irligi 74,6 kDa. Aminokislotalar ketma-ketligi evolyutsiyada saqlanib qoladi, chunki MTHFR polipeptidining 90% homologiyasi mavjud. Genning genomik tashkil etilishi hal qilindi. U uzunligi 102 dan 432 bp gacha bo'lgan 11 eksondan iborat. va uzunligi 250 dan 1500 zarbgacha bo'lgan intron, uzunligi 4200 bp bo'lgan bitta intron bundan mustasno

MTHFR gen polimorfizmi

MTHFR genining ikkita navi tasvirlangan. Eng ko'p o'rganilgan narsa, 4-chi ekzonga tegishli bo'lgan 677-holatdagi tsitozin © nukleotidni timidin (T) bilan almashtirishdir, bu alanin aminokislotasi qoldig'ini folat bog'lanadigan joyda valin qoldig'i bilan almashtirishga olib keladi. Ushbu MTHR polimorfizmi C677T mutatsiyasi deb nomlanadi. Ushbu mutatsiya uchun gomozigozli odamlar MTHFR ning termolabilitesini va ferment faolligining o'rtacha 35% gacha kamayishini ko'rsatadi. Bundan tashqari, ushbu mutatsiyaga homozigot bo'lgan odamlarda follikulalarning buzilgan taqsimlanishi, tetraglutamat va metilatlangan tetrahidrofolatlar hosilalarining biriktirilishida ifodalangan eritrotsitlarda kuzatiladi. Ushbu mutatsiyaning mavjudligi qondagi homosistein darajasining ortishi bilan birga keladi.

MTHFR gen polimorfizmining yana bir varianti - bu adenin (A) nukleotidini tsitozin bilan almashtirish; 1298 holatida. Bu fermentning tartibga soluvchi sohasidagi glutamin qoldig'ini alanin qoldig'i bilan almashtirishga olib keladi, bu esa faoliyatning bir oz pasayishi bilan birga keladi. A1298C mutatsiyasi uchun homozigotli odamlarda MTHFR faolligi normaning 60% gacha kamayishi qayd etilgan. Ferment faolligining pasayishi fermentning S-adenosilmetionin inhibitori tomonidan boshqarilishi o'zgarishi bilan bog'liq deb taxmin qilinadi.

C677T polimorfizmidan farqli o'laroq, A1298C mutatsiyasining heterozigotozligi va homozigositiyasi umumiy homosistein kontsentratsiyasining ortishi yoki plazma tarkibidagi folat darajasining pasayishi bilan birga bo'lmaydi. Ammo 677T va 1298C allellarining heterozigozitatsiyasining kombinatsiyasi nafaqat ferment faolligining pasayishi, balki 677T homozigotozligida bo'lgani kabi, plazmadagi homosistein kontsentratsiyasining ortishi va folat darajasining pasayishi bilan birga keladi.

677T va 1298C allellari uchun homo va heterozigotozlikni diagnostikasi polimeraza zanjiri reaktsiyasi (PCR) yordamida amalga oshiriladi.

677T Allele tarqalishi

677T alleli populyatsiyada keng tarqalgan. Gomozigozitatsiya chastotasi taxminan 10-12%, Evropa irqida heterozigotozlik esa 40% ni tashkil qiladi. Millatlararo va millatlararo farqlar mavjud. Ko'pincha gen evropaliklarda, hech bo'lmaganda - qora afrikaliklarda va Avstraliya va Shri-Lankada istiqomat qiladi.

Evropada 677T alelining eng past chastotasi Skandinaviyaliklarda, eng yuqori - janubda (O'rta er dengizi aholisi) topilgan. Qaysi mintaqadan bo'lishidan qat'i nazar, 677T allelining mavjudligi gomosistein plazmasining ko'payishi bilan bog'liq, homozigotlarda bu o'sish heterozigotlarga qaraganda ancha yuqori.

677T allelining yuqori chastotasi shuni ko'rsatadiki, bu mutatsiyaning tashuvchilari tabiiy tanlanishda ma'lum ustunlikka ega bo'lishi mumkin. Ochlik paytida MTHFR faolligining pasayishi homosistein remetilatsiyasining pasayishiga olib keladi va shu bilan hayotiy DNK va RNK sintezi uchun tetrahidrofolat metabolizmining monokarbon radikallarini saqlaydi degan faraz mavjud. Boshqa bir farazga ko'ra, mutant allelni tashuvchilarda yo'g'on ichak saratoni kamroq uchraydi, natijada populyatsiyadagi mutatsiyalarning chastotasi asta-sekin o'sib borishi mumkin.

Xomiladagi 677T mutatsion va naychali nuqsonlar

Hozirgi vaqtda homila neyro naychalari nuqsonlarining 677T allel uchun homozigositesi bilan bog'liqligi isbotlangan deb hisoblanadi. Shu bilan birga, homilador ayollarda folat holati pastligi sababli asab naychalari nuqsonlarining rivojlanishi har doim ham 677T alleli bilan bog'liq emas, bu homiladorlik paytida foliy kislotasini etarli miqdorda iste'mol qilish muhimligini ko'rsatadi. 677T allelining past folat holati bilan birikishi ushbu ikkita omilning har birining alohida bo'lishidan ko'ra asab naychalari nuqsonlarining yuqori xavfi bilan bog'liq.

677T mutatsiyasi va homiladorlikning boshqa asoratlari

677TT genotipiga ega ayollar foliy kislotasi vitaminlari etishmovchiligiga moyil. Homilador bo'lmagan bu allel uchun homozigotli ayollarda folat etishmovchiligi faqat qizil qon tanachalarida aniqlanishi mumkin va plazma folatining miqdori buzilmasligi mumkin. Ammo homiladorlik paytida homozigotli ayollar nafaqat qizil qon tanachalarida, balki qon plazmasida folat kontsentratsiyasining pasayishiga duch kelishadi.

677T Mutatsiya va ruhiy kasalliklar

MTHFR etishmovchiligi bo'lgan odamlarda ko'pincha foliy kislotasi terapiyasiga javob beradigan psixiatrik kasalliklar mavjud. Shu sababli, 677T allelining shizofreniya, og'ir depressiv kasalliklar va boshqa psixozlar xavfi bilan bog'liq degan faraz mavjud. Ammo 677T allelining ruhiy kasallik rivojlanish xavfini oshirishi to'g'risida ishonchli dalillar hali olinmagan. Biroq, 677T allelining ruhiy kasalliklarni rivojlanishida boshqa xavf omillari bilan birgalikda ishtirok etishi istisno qilinmaydi.

Leiden mutatsiyasi

Koagulyatsion omil V geni Leyden mutatsiyasi, 1691 pozitsiyasida guanin nukleotidini adenin nukleotidiga almashtirish bilan tavsiflanadi. Bu gen genining mahsuloti bo'lgan protein zanjirida 506-o'ringa arginin aminokislotasini glutamin amino kislotasi bilan almashtirishga olib keladi. Eslatib o'tamiz, har bir aminokislota kodon deb ataladigan DNKning uchta nukleotidini kodlaydi. Shuning uchun Leiden mutatsiyasini G1691A (guanine to adenine) deb belgilash mumkin; Arg506Gln (glyutamin uchun arginin) yoki R506Q (R - argininning bir harfli belgisi, Q - glyutaminning bir harfli belgisi). Uchala belgilar ham bir xil mutatsiyalar bilan sinonimdir.

Koagulyatsion omil V geni birinchi xromosomada joylashgan. Mutatsiya autosomal dominant printsip bo'yicha meros qilib olingan. Bu shuni anglatadiki, R506Q o'zgartirilganda paydo bo'ladigan trombozga moyilligi faqat bitta birinchi xromosomada o'zgartirilgan gen mavjud bo'lganda paydo bo'ladi (V omil boshqa ikkinchi xromosomada o'zgartirilmaydi). Ushbu holat heterozigotoziya deb ataladi. Leyden mutatsiyasi aholida juda keng tarqalgan. Geterozigot tashuvchilar Evropa aholisining o'rtacha 4-6 foizini tashkil qiladi. Leyden mutatsiyasini (ikkala birinchi xromosomada o'zgartirilgan gen) homozigotli tashish holatlari populyatsiyada juda kam uchraydi.

Trombofiliyani o'rganish uchun Leyden guruhi birinchi marta ushbu mutatsiya bilan yuzaga keladigan qon ivishidagi buzilishlarning gen tabiatini ochib berganligi sababli mutatsiya Leyden deb nomlanadi. Bu 1993 yilda sodir bo'ldi.

Qon koagulyatsiyasi kaskadida V omilining roli.

Koagulyatsion omil V protrombinaza kompleksining tarkibiga kiradigan yuqori molekulyar og'irlikdagi protein. Protrombinaza kompleksi qon ivishining tashqi yoki ichki yo'l bo'ylab faollashganda yuzaga keladi va faollashtirilgan X (Xa bilan belgilanadi), V faktor (Va bilan belgilanadi) va fosfolipid (PL) membranalari (odatda trombotsit membranalari) bilan bog'liq kaltsiy ionlaridan iborat. ) Protrombinaza kompleksining vazifasi protrombinni trombinga (fibrinogendan fibrinni polimerlashtiradigan ferment) aylantiradigan protrombin molekulasidan peptid qismlarini ajratishdir. Fibrin qon ivishining yakuniy mahsulotidir. Protrombinaza kompleksidagi protrombinni parchalaydigan ferment Xa faktor, ammo V omil ishtirokisiz bu reaktsiya juda sekin davom etadi. Faol V fosfolipid yuzasida Xa bilan birikib, trombin hosil bo'lish reaktsiyasini o'n minglab marta tezlashtiradi. (3-rasmga qarang).

Shakl 3.Fibrinning shakllanishi va protrombinaza kompleksining faollashtirilgan oqsil C yordamida inaktivatsiyasi. Qizil strelkalar koagulyatsiya reaktsiyasini, yashil strelkalar antikoagulyatsiya tizimining reaktsiyasini ko'rsatadi. Xa: faollashtirilgan omil X; Va: faollashtirilgan V; Ca ++: kaltsiy ionlari; PL: fosfolipidlar; APC: faollashtirilgan S (faol protein C). Qon ivish tizimi faollashganda hosil bo'lgan trombin pıhtıdan yuvilib, qonga kiradi. Endotelial hujayralar membranasida (tomir astar) u oqsil trombomodulin bilan birlashadi va fibrin hosil bo'lishida qatnashish qobiliyatini yo'qotadi. Trombin / trombomodulin kompleksi S proteinini faollashtiradi va undan molekulaning bir qismini ajratib oladi. Faollashtirilgan protein C faollashtirilgan V omilini parchalaydi va shu bilan qon ivish jarayonining nazoratsiz kengayishini oldini oladi. Protein trombinaz kompleksini faolsizlantirishi C proteiniga APCga qarshilik deyiladi. Ushbu holat trombozga moyilligi oshishi bilan tavsiflanadi. APC qarshiligining eng ko'p uchraydigan sababi bu Leyden mutatsiyasi, agar V faollashtirilgan aktiv protein C tomonidan parchalanishga chidamli bo'lsa, argininni 506 pozitsiyasida glyutamin bilan almashtirish natijasida V faollashadi. V faollashishi protrombinaza kompleksida emas, balki Xa omiliga bog'liq bo'lmagan shaklda sodir bo'ladi. Shunday qilib, faollashtirilgan S oqsil protrombinaza kompleksiga ta'sir qilmaydi, ammo uning shakllanishi va yangilanishini inhibe qiladi. Shu sababli, faollashtirilgan S oqsili shikastlanmagan tomirlardagi qon pıhtılarının oldini olishda, kam darajada qon ketish joyida hosil bo'lgan trombaga ta'sir qilishda juda katta rol o'ynaydi.

Va faol bo'lmagan faktor yordamida koagulyatsiyani cheklash

Qon ivish tizimining o'ziga xos xususiyati ko'p ijobiy va salbiy reaktsiyalar mavjudligidir. Butun reaktsiyalar majmuasining uyg'un kombinatsiyasi tanaga qon ketishini samarali ravishda engishga va qon ketishi yo'q bo'lgan qon quyqalarini oldini olishga imkon beradi. Antikoagulyatsiya kaskadining muhim qismi bu faollashtirilgan protein S (lotin harfi C) bilan trombozni cheklashdir.

Asosiy koagulyatsiya fermenti trombin tanadagi eng sirli va qiziqarli oqsillardan biridir. U enzimatik funktsiyani bajaradi, ammo nafaqat tromboz bilan bog'liq bo'lgan bir qator tana reaktsiyalarida ishtirok etuvchi signal molekulasi rolini o'ynashi mumkin. Trombin ferment sifatida to'g'ridan-to'g'ri qarama-qarshi ikkita funktsiyani bajaradi: fibrinning shakllanishi va fibrin hosil bo'lishining to'xtatilishi. Trombin trombomodulin, endoteliyning membrana oqsili (qon tomirlari astar hujayralari) bilan birlashganda antikoagulyant xususiyatlarga ega. Trombin molekulasi shu bilan konfiguratsiyasini o'zgartiradi, chunki u ivish reaktsiyasida qatnasha olmaydi, ammo jigarda va doimiy ravishda qonda sintez qilingan K vitaminiga bog'liq oqsillardan biri bo'lgan S-ning oqsil xususiyatiga ega bo'ladi. [70-yillarda, K vitaminiga bog'liq jigar oqsillarini o'rgangan tadqiqotchilar ularni lotin alifbosidagi harflar bilan belgilashdi. Antikoagulyatsiya kaskadining K vitaminiga bog'liq bo'lgan boshqa oqsil S proteinli oqsil koeffitsienti hisoblanadi. Ushbu seriyaning boshqa oqsillariga (Z va protein M oqsillari) bag'ishlangan asarlar juda kam.]

Leiden mutatsiyasida APC qarshiligining sabablari

Oddiy holatda APC V omilini faollashtiradi va shu bilan protrombinaza kompleksiga kiritilishini oldini oladi. Va faktorni faollashtirilgan oqsil C bilan inaktivatsiyalash uchun argininning 506 holatida bo'lishi kerak Argininni glutamin bilan almashtirish V omilining APC ajralishiga chidamli bo'lishiga olib keladi. Bundan tashqari, VIII koagulyatsion faktorni S / oqsil S kompleksi tomonidan inaktivatsiyalash uchun V inaktivatsiyalangan omil zarur, shuning uchun V faol bo'lmagan omilning etarli darajada shakllanmaganligi protrombinaza kompleksining tarkibiy qismi bo'lgan faollashtirilgan X ning shakllanishi faollashtirilgan oqsil S bilan bloklanishni to'xtatishiga olib keladi. , tanada protrombinaza kompleksini giperaktivatsiya qilish uchun qulay sharoitlar mavjud bo'lib, ular tromboz rivojlanishiga olib keladi.

Leyden mutatsiyasining tashuvchisi normal holatda tromboz bo'lmasligi mumkin. Tromboz qo'shimcha xavf omillari mavjud bo'lganda rivojlanadi: homiladorlik, gormonal kontratseptivlar, homosistein darajasi oshishi, MTHFR mutatsiyalari va protrombin genlari, antifosfolipid antikorlari. Shuni ta'kidlash kerakki, o'z-o'zidan homosisteinemiya APCga qarshi kurashning rivojlanishiga olib keladi, shuning uchun bu kombinatsiya ayniqsa xavfli bo'ladi. Bundan tashqari, Leyden mutatsiyasining protrombin G20210A geni mutatsiyasining kombinatsiyasi tasodifiy taqsimot bilan kutilganidan ko'ra ko'proq uchraydi. Bularning barchasi trombofil holati bor deb taxmin qilingan bemorni etarlicha to'liq tekshirish muhimligini ko'rsatadi.

Leiden mutatsiyasi va homiladorlik

Leyden mutatsiyasining mavjudligi homiladorlikning bir qator asoratlari paydo bo'lish ehtimolini oshiradi: erta bosqichlarda homiladorlik (xavf 3 baravar ortadi), homila kechikishi, kech toksikoz (gestoz) va yo'ldosh etishmovchiligi. Ko'pincha Leyden mutatsiyasiga uchragan ayollar platsentadagi trombozni ko'rsatadilar, bu yuqorida keltirilgan barcha asoratlarning rivojlanish xavfini oshiradi. Ushbu asoratlar rivojlanishining oldini olish homiladorlikdan oldin boshlanadigan aspirinning kichik dozalarini va geparin preparatlarining kichik dozalarini (fraktsiyasiz geparin va past molekulyar og'ir geparinlarni) teri ostiga in'ektsiyalashdan iborat. Bunday davolash homila uchun xavfsizdir va homiladorlikning salbiy oqibatlari ehtimolini sezilarli darajada kamaytiradi.

Leiden mutatsiyasi va gormonal kontratseptivlar

Gormonal kontratseptiv vositalarning eng xavfli asoratlaridan biri bu tromboz va tromboembolizmdir. Bunday asoratlari bo'lgan ko'plab ayollar Leyden mutatsiyasining heterozigot tashuvchisi ekanligi ma'lum bo'ldi. Gormonal kontratseptiv vositalardan foydalanish bilan tromboz xavfi 6–9 marta oshadi. Agar bemorda Leydendagi mutatsiya bo'lsa, kontratseptiv vositalarni qabul qilish paytida tromboz rivojlanish xavfi 30-50 baravar ortadi. Shuning uchun, ba'zi mualliflar gormonal kontratseptiv vositalarini qabul qiladigan yoki ularni qabul qilmoqchi bo'lgan barcha ayollarda Leyden mutatsiyasini tekshirishni taklif qilishadi.

Leiden mutatsiyasi va jarrohlik

Tromboz - bu operatsiyadan keyingi davrning jiddiy asoratlaridan biridir. Yangi genetika tarafdorlari (genomika) yirik operatsiyalarga tayyorlanayotgan barcha bemorlarni (bachadon miomasi, sezaryen, tuxumdon kistalari va boshqalar) Leyden mutatsiyasining mavjudligini tekshirishni taklif qilishadi.

Leyden mutatsiyasi va unumdorligi

Yaqinda o'tkazilgan tadqiqot (Lanset 2001 yil 13 oktyabr; 358 (9289): 1238-9) Leyden mutatsiyasining tashuvchilarida embrionni IVF bilan to'ldirish muvaffaqiyati darajasi (ruscha "IVF" rusumida) tashuvchisi bo'lmagan bemorlarga nisbatan qariyb 2 baravar yuqori ekanligini ko'rsatdi. bu mutatsiya. Ushbu qiziq ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, asoratlarni rivojlanish ehtimolligi oshganiga qaramay, Leyden mutatsiyasiga uchragan bemorlarning unumdorligi (har bir tsiklda homiladorlik ehtimoli) yuqori bo'lishi mumkin. Bu mutatsiya taxminan 20 ming yil oldin paydo bo'lganidan keyin populyatsiyada shunchalik ko'p tarqalishining sabablaridan biri bo'lishi mumkin. Implantatsiya joyida samarali qon tomir trombozi embrionning bachadon shilliq qavati bilan o'zaro ta'sirining dastlabki bosqichlarini muvaffaqiyatli o'tkazish uchun muhim shart bo'lishi mumkin. Aytgancha, shuning uchun embrionni to'ldiradigan kunlarda va trombofiliya bilan bog'liq bo'lgan reproduktiv kasalliklarni davolashda implantatsiya qilingan kunlarda ortiqcha hipokoagulyatsiya tavsiya etilmaydi.

G20210A protrombin genining mutatsiyasi

Protrombin G20210A genining mutatsiyasi 20210 pozitsiyasida guanin nukleotidini adenin nukleotidiga almashtirish bilan tavsiflanadi. Mutatsiya Leiden trombofili tadqiqot guruhi tomonidan 1996 yilda kashf qilingan. Ushbu mutatsiyaning o'ziga xos xususiyati shundaki, nukleotidning almashinuvi 3-bo'g'imsiz mintaqada joylashgan (mintaqaning DNA joylashgan mintaqasi). tarjima qilinmagan genning ketma-ketligi). Bu shuni anglatadiki, o'zgartirilgan mintaqaning nukleotidlar ketma-ketligi protrombin genining aminokislotalar ketma-ketligini kodlashda qatnashmaydi. Shuning uchun protrombinning o'zida bu mutatsiya mavjud bo'lganda hech qanday kimyoviy o'zgarishlar bo'lmaydi. Ushbu mutatsiya mavjud bo'lganda, kimyoviy jihatdan normal protrombin miqdorining ko'payishi aniqlanadi. Protrombin darajasi odatdagidan bir yarim-ikki baravar yuqori bo'lishi mumkin.

Trombofil sharoitlar (antifosfolipid sindromi, giperhomosisteinemiya, MTHFR, V omil va protrombin genlari) homiladorlik va homilaning etishmovchiligining muhim sabablaridan biridir. Homiladorlikdan tashqari, bu holatlar gormonal kontratseptiv vositalarning trombotik asoratlari va jarrohlik operatsiyalarini keltirib chiqarishi mumkin. Biz quyidagi holatlarda molekulyar genetik tekshiruvdan o'tishni maslahat beramiz:

· agar o'tmishda homiladorlikning dastlabki davrida ikki yoki undan ortiq homila rivojlanishiga to'sqinlik qilingan bo'lsa;

· o'tmishda homiladorlikning og'ir asoratlari bo'lsa (kech toksikozning og'ir shakllari, homilaning o'limi, homila o'sishi sekinlashuvi);

· 50 yoshgacha bo'lgan trombotik asoratlari bo'lgan qarindoshlar ishtirokida (chuqur tomir trombozi, o'pka emboliyasi, insult, miyokard infarkti, to'satdan o'lim);

· bir nechta muvaffaqiyatsiz IVF urinishlari bilan;

· antifosfolipid antikorlari va / yoki homosistein darajasining oshishi aniqlanganda;

· ginekologik operatsiyalarni rejalashtirishda;

· gormonal kontratseptsiya rejasini tuzishda.