تم اكتشاف طفرة غير متجانسة. صحة المرأة

البحوث الحديثة تشير إلى أن التخثر الوراثي يمكن أن يؤدي إلى المعتاد ، ومضاعفات مثل الحمل و.

أهبة التخثريسمى الميل لتطوير جلطات الدم (جلطات الدم). أهبة التخثريمكن أن تكون حالة مهددة للحياة إذا كانت الجلطة الدموية تمنع تدفق الدم. أهبة التخثرقد يكون اضطرابًا وراثيًا ، ولكنه قد يتفاقم وينجم عن أسباب خارجية مثل الجراحة ، والسمنة ، والحمل ، واستخدام موانع الحمل الهرمونية ، أو متلازمة مضادات الفوسفوليبيد ، أو زيادة مستويات الحمض الاميني أو فترة طويلة من الجمود.

تعدد الأشكال الوراثية لا يؤدي بالضرورة إلى حالة المرض. هذه التغييرات في الحمض النووي لا تزال قائمة في السكان. يمكن أن يكون التأثير على البروتينات التي تشفرها متغيرًا ، وفي بعض الحالات يكون إيجابيًا. يختلف تواتر حدوث أشكال مختلفة من الأشكال من مجموعة إلى أخرى ، مما يعكس التكيف القديم مع الظروف البيئية المحددة.

يشتبه الأطباء أهبة التخثرفي المرضى الذين عانوا من تجلط الدم في الماضي ، أو الذين أصيب أقاربهم بحالات تجلط الدم والسكتات الدماغية والنوبات القلبية في سن مبكرة (حتى 40-50 سنة)

ومع ذلك ، كثير من الناس مع أهبة التخثرلا توجد أعراض ، أو تمر هذه الأعراض دون أن يلاحظها أحد ، لأن الميل إلى أهبة التخثر لم ينطق بما فيه الكفاية.

من بين العلامات الجينية الكبرى للوراثة أهبة التخثرتشمل طفرة ميثيلين رباعي هيدروفولات ميثيل ، طفرة ليدن ، وطفرة جين البروثرومبين G20210A ، PAI-1.

وقد أظهرت الدراسات الحديثة أن المرضى الذين يعانون من الإجهاض المعتاد في كثير من الأحيان أكثر من واحد أو أكثر من العلامات الجينية وجدت في السكان أهبة التخثر.

على سبيل المثال ، في إحدى الدراسات ، تم العثور على طفرة ليدن في 19 ٪ من المرضى الذين يعانون من الإجهاض ، بينما في المجموعة الضابطة ، تم العثور على طفرة ليدن في 4 ٪ فقط من النساء.

طفرة ميثيلينيتيتراهيدروفولات اختزال

بدأت دراسة MTHFR في السبعينيات عندما عزل كل من كوتزباخ وستوكستاد هذا الإنزيم. كشفت الدراسات عن وجود صلة بين النقص الوراثي لهذا الإنزيم وضعف التمثيل الغذائي لل هوموسيستين. خلال نفس السنوات تقريبًا ، تبين أن زيادة مستويات الحمض الاميني هي عامل خطر مستقل لتطور مضاعفات الأوعية الدموية. بدأت محاولات لتوضيح الطبيعة الوراثية لنقص MTHFR. أصبح استنساخ جين MTHFR في عام 1993 هو الأساس لتحديد الطفرات المرتبطة بدرجات مختلفة من نقص هذا الانزيم ، مما أدى إلى إطلاق الحمض الاميني الزائد في الدم.

تواتر الزيجوت هو حوالي 10-12 ٪ ، وتغير الزيجوت حوالي 40 ٪ في السباق الأوروبي. هناك اختلافات كبيرة بين الأعراق والأعراق. في معظم الأحيان ، يوجد الجين في الأوروبيين ، على الأقل في الأفارقة السود وفي مواطني أستراليا وسريلانكا.

في أوروبا ، يوجد أدنى تردد للطفرة في الدول الاسكندنافية ، والأعلى - في الجنوب (سكان البحر المتوسط). بغض النظر عن المنطقة ، يرتبط وجود أليل 677T بزيادة في هوموسيستين البلازما ، في الزيجوت المتماثل متماثل هذه الزيادة أكثر وضوحًا مما هو عليه في الزيوت غير المتجانسة.

يشير التردد العالي للأليل 677T إلى أن حاملات هذه الطفرة يمكن أن يكون لها مزايا معينة في الانتقاء الطبيعي. هناك فرضية مفادها أنه أثناء الجوع ، يؤدي انخفاض نشاط MTHFR إلى انخفاض في إعادة تصنيع الهوموسيستين ، وبالتالي يحفظ الجذور أحادية الكربون من استقلاب رباعي هيدروليتات من أجل تخليق الحمض النووي الريبي الحمض النووي الريبي. وفقًا لفرضية أخرى ، تقل احتمالية إصابة حاملات الأليل المتحور بسرطان القولون ، مما يؤدي إلى زيادة تواتر الطفرات تدريجياً.

إن طفرة 677T تستعد لتطوير فرط الهوموسستئين في الدم ، وخاصة على خلفية انخفاض حالة الفولات. هذا التفاعل بين الاستعداد الوراثي والخصائص الغذائية يؤدي إلى زيادة خطر عيوب الأنبوب العصبي في الجنين. أظهرت الدراسات زيادة في تواتر اكتشاف أليل 677T بين الأمهات والآباء والأطفال عند اكتشاف عيوب الأنبوب العصبي في الجنين. تم العثور على علاقة بين تواتر أليل 677T في السكان وتواتر عيوب الأنبوب العصبي.

حاليًا ، تعتبر علاقة عيوب الأنبوب العصبي في الجنين مع تماثل الأمهات مع الأليل 677T مثبتة. ومع ذلك ، فإن تطور عيوب الأنبوب العصبي بسبب انخفاض حالة الفولات لدى النساء الحوامل لا يرتبط دائمًا بالأليل 677T ، مما يدل على أهمية تناول حمض الفوليك أثناء الحمل. ويرتبط مزيج أليل 677T مع حالة الفولات المنخفضة بزيادة خطر حدوث عيوب في الأنبوب العصبي من وجود كل من هذين العاملين بشكل منفصل.

النساء المصابات بالنمط الوراثي 677TT عرضة لتطوير حالة نقص الفيتامينات. في النساء غير الحوامل اللاتي يتماثلن في هذا الأليل ، لا يمكن اكتشاف نقص حمض الفوليك إلا في خلايا الدم الحمراء ، وقد لا تتأثر مستويات حمض الفوليك بالبلازما. ومع ذلك ، أثناء الحمل ، تعاني النساء المتجانسات من انخفاض في تركيز الفولات ، ليس فقط داخل خلايا الدم الحمراء ، ولكن أيضًا في بلازما الدم.

أظهرت الدراسات زيادة خطر الإصابة بالاعتلال الكلوي لدى النساء الحوامل المصابات بأمراض الأوعية الدموية. هذا في اتفاق جيد مع البيانات حول تأثير تركيزات عالية من الحمض الاميني في الدم مع خطر الاصابة باعتلال الكلية لدى النساء الحوامل. بالإضافة إلى ذلك ، فقد تبين أن تركيز الحمض الاميني في الدم يرتبط بتركيز الليفونكتين في الخلايا ، مما يشير إلى الدور الهام الذي يؤديه الهوموسيستين في تطور الخلل الوظيفي البطاني أثناء الحمل. لوحظ زيادة في تواتر أليل 677T ليس فقط مع التسمم المتأخر (التسمم) ، ولكن أيضًا مع مضاعفات الحمل الأخرى (انقطاع المشيمة وتأخر نمو الجنين وموت الجنين). مزيج من أليل 677T مع عوامل الخطر الأخرى يؤدي إلى زيادة خطر الإجهاض المبكر. إضافة حمض الفوليك إلى النظام الغذائي يقلل بشكل كبير من خطر مضاعفات الحمل. تكون القيمة الوقائية لإضافة حمض الفوليك إلى النظام الغذائي واضحة بشكل خاص في وجود فرط الهوموسستئين في الدم.

طفرة ليدن

تم تسمية الطفرة ليدن نظرًا لحقيقة أن مجموعة ليدن البحثية أهبة التخثرفك شفرتها الأولى الطبيعة الوراثية لاضطرابات تجلط الدم التي تحدث مع هذه الطفرة. حدث هذا في عام 1993.

من سمات نظام تخثر الدم وجود عدد كبير من ردود الفعل الإيجابية والسلبية. مزيج متجانس من مجموعة التفاعلات الكاملة يسمح للجسم بالتعامل بفعالية مع النزيف ومنع تجلط الأوعية الدموية حيث لا يوجد نزيف. جزء مهم من سلسلة منع تخثر الدم هو الحد من تجلط الدم بواسطة البروتين المنشط C.

إن إنزيم التخثر الرئيسي ، الثرومبين ، هو أحد أكثر بروتينات الجسم غموضًا وإثارة للاهتمام. إنها تؤدي وظيفة أنزيمية ، ولكن يمكنها أيضًا أن تلعب دور جزيء الإشارة ، وتشارك في عدد من تفاعلات الجسم المرتبطة ليس فقط بالتخثر. كإنزيم ، يؤدي الثرومبين وظيفتين متعارضتين بشكل مباشر: تكوين الفيبرين وتوقف تكوين الفيبرين. يتلقى الثرومبين خواص مضادة للتخثر عن طريق الدمج مع الثرومبومودين ، بروتين الغشاء البطاني (خلايا بطانة الأوعية الدموية). وبالتالي فإن جزيء الثرومبين يغير تكوينه بحيث يصبح غير قادر على المشاركة في تفاعل التخثر ، لكنه يكتسب خاصية البروتين المشق C ، أحد البروتينات المعتمدة على فيتامين K التي يتم تصنيعها في الكبد وبشكل مستمر في مجرى الدم. [في سبعينيات القرن العشرين ، قام الباحثون الذين درسوا بروتينات الكبد المعتمدة على فيتامين K بتسمية حروف الأبجدية اللاتينية. البروتين الآخر المعتمد على فيتامين ك في سلسلة منع تخثر الدم هو العامل المساعد للبروتين المنشط بروتين سي.

البروتين المنشط C هو أحد مضادات التخثر الفسيولوجية الرئيسية التي تحلل عوامل التخثر المنشطة V و VIII. أحد الأسباب المهمة للتخثر هو مقاومة هذه العوامل للآثار الضارة لـ APC. وتسمى هذه الحالة مقاومة APC. السبب الرئيسي لهذه المقاومة هو طفرة ليدين.

في الحالة الطبيعية لوسائل الإعلام طفرة ليدين قد لا يكون هناك تخثر. يتطور تجلط الدم في وجود عوامل خطر إضافية: الحمل ، وسائل منع الحمل الهرمونية ، زيادة مستويات الحمض الاميني ، طفرات MTHFR وجين البروثرومبين ، الأجسام المضادة لمضادات الفوسفوليبيد. من المهم أن نلاحظ أن هوموسيستين الدم في حد ذاته يؤدي إلى تطور مقاومة APC ، لذلك يصبح هذا المزيج خطيرًا بشكل خاص. بالإضافة إلى ذلك ، مزيج من طفرة ليدن مع طفرة جين البروثرومبين G20210A هو أكثر شيوعا مما كان متوقعا مع التوزيع العشوائي. كل هذا يشير إلى أهمية إجراء فحص كامل بما فيه الكفاية للمريض مع وجود حالة يشتبه في أنها مصابة بتجلط الدم.

توفر طفرة ليدين يزيد من احتمال الإصابة بعدد من مضاعفات الحمل: الإجهاض في المراحل المبكرة (يزيد الخطر بمقدار 3 مرات) ، وتأخر نمو الجنين ، والتسمم المتأخر (الحمل) ، وقصور المشيمة. في معظم الأحيان في النساء مع طفرة ليدين يتم اكتشاف تجلط الدم في المشيمة ، وهذا هو السبب في زيادة خطر الإصابة بجميع المضاعفات المذكورة أعلاه. الوقاية من تطور هذه المضاعفات هي إعطاء جرعات صغيرة من الأسبرين ، والتي تبدأ حتى قبل الحمل ، والحقن تحت الجلد من جرعات صغيرة من المستحضرات الهيبارين (الهيبارين غير المجزأ والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي). مثل هذا العلاج آمن للجنين ويمكن أن يقلل بشكل كبير من فرص حدوث نتائج سلبية في الحمل.

واحدة من أخطر مضاعفات وسائل منع الحمل الهرمونية هي تجلط الدم والجلطات الدموية. اتضح أن العديد من النساء مع مثل هذه المضاعفات هي ناقلات الزيجوت غير المتماثل طفرة ليدين. مع استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية ، يزداد خطر تجلط الدم 6-9 مرات. إذا كان المريض لديه طفرة ليدين يزيد خطر الإصابة بتجلط الدم أثناء تناول موانع الحمل بنسبة 30-50 مرة. لذلك ، يقترح بعض المؤلفين البحث عن طفرة ليدين جميع النساء اللائي يتناولن موانع الحمل الهرمونية أو على وشك تناولها.

تجلط الدم هو واحد من مضاعفات هائلة من فترة ما بعد الجراحة. يقترح أنصار علم الوراثة الجديد (علم الجينوم) فحص وجود طفرة ليدن جميع المرضى الذين يستعدون لإجراء العمليات الجراحية الكبرى (الأورام الليفية الرحمية ، والعمليات القيصرية ، وخراجات المبيض ، إلخ).

طفرة ليدن والخصوبة

أظهرت دراسة حديثة أنه في ناقلات طفرة ليدن ، يكون معدل نجاح إعادة زرع الجنين أعلى مرتين تقريبًا من المرضى الذين ليسوا حاملين لهذه الطفرة. تشير هذه البيانات الغريبة إلى أنه على الرغم من زيادة احتمال حدوث مضاعفات ، فإن خصوبة المرضى المصابين بها طفرة ليدين (احتمال الحمل في كل دورة) قد يكون أعلى. قد يكون هذا أحد الأسباب وراء انتشار هذه الطفرة كثيرًا في السكان بعد ظهورها قبل حوالي 20 ألف عام. يمكن أن يكون تجلط الدم الفعال للأوعية في موقع الزرع شرطًا مهمًا لنجاح المراحل الأولى من تفاعل الجنين مع الغشاء المخاطي الرحمي. بالمناسبة ، هذا هو السبب في أن فرط تخثر الدم المفرط لا ينصح به في أيام إعادة زرع الجنين وفي أيام الغرس المزعومة في علاج الخلل الوظيفي الإنجابي المرتبط بالتهاب الوريد الخثاري.

طفرة في جين البروثرومبين G20210A

تحول جين البروثرومبين G20210A تتميز باستبدال النوكليوتيد الغواني مع نيوكليوتيد الأدينين في الموضع 20210. تم اكتشاف الطفرة بواسطة مجموعة أبحاث ليدن للتخثر في عام 1996. في ظل وجود هذه الطفرة ، تم اكتشاف كميات متزايدة من البروثرومبين الطبيعي كيميائيًا. يمكن أن يكون مستوى البروثرومبين أعلى من مرتين ونصف إلى مرتين.

يقع جين البروثرومبين على الكروموسوم الحادي عشر. حاملات الجينات غير المتجانسة هي 2-3 ٪ من الجنس الأوروبي. البديل المتماثل للطفرة هو اكتشاف نادر للغاية. بين الأفارقة وممثلي العرق المنغولي ، هذه الطفرة نادرة جدًا. يتم توريث الطفرة بطريقة سائدة جسمية. هذا يعني أن التخثر يحدث حتى في ناقل غير متجانس للجين المعدل.

عند حدوث تجلط الدم ، غالبًا ما توجد طفرة G20210A مع طفرة ليدن. هذه الطفرة هي عامل خطر لجميع المضاعفات المرتبطة طفرة ليدن (الإجهاض ، قصور المشيمة ، موت الجنين داخل الرحم ، تسمم الحمل ، تخلف نمو الجنين ، انقطاع المشيمة).

تعدد الأشكال الجيني لمثبط منشط البلازوجين -1 (PAI-1) وخطر أمراض التوليد

يعتبر مثبط منشط البلازمينوجين -1 (مثبط بلازمينوجين المنشط -1 ، PAI-1) هو الخصم الرئيسي لمنشط منشط البلازمينوجين للأنسجة (Tissue Plasminogen Activator ، tPA) و urokinase (uPA) ، وهما منشطان بلازمينوجين يعززان تحلل الفيبرين. إنه ينتمي إلى مجموعة مثبطات الأنزيم البروتيني سيرين (سربينام) ويسمى أيضًا سربين -1.

مثبط آخر من منشطات البلازمينوجين هو PAI-2 (مثبط منشط البلازمينوجين -2) ، الذي يفرز بواسطة المشيمة وبكميات كبيرة موجودة فقط في دم النساء الحوامل. بالإضافة إلى ذلك ، تشمل مثبطات منشط البلازمينوجين البروتيني نيكسين. ومع ذلك ، فإن PAI-1 هو المانع الرئيسي لمنشطات البلازمينوجين في الجسم.

إذا زاد تركيز PAI-1 في الدم ، فإن نشاط الجهاز المضاد للتخثر يتناقص ، مما يؤدي إلى زيادة خطر تجلط الدم.

يقع جين PAI-1 ، المسمى PLANH1 ، على الذراع الطويلة للكروموسوم السابع (7q21.3-q22). تم تحديد تعدد الأشكال الجيني الرئيسي في منطقة المروج (التنظيمية) ويعرف باسم تعدد الأشكال 4G / 5G. أليل 5G أقل نشاطًا من أليلة 4G. لذلك ، في ناقلات أليل 4G ، يكون تركيز PAI-1 أعلى منه في ناقلات أليل 5G ، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، وخلال الحمل ، إلى زيادة مخاطر ضعف وظيفة المشيمة والإجهاض.

جوهر تعدد الأشكال 4G / 5G على النحو التالي. داوسون وآخرون. (1993) وجد إريكسون وزملاؤه (1995) أنه يوجد في المنطقة المروجة لجين PAI-1 منطقة يمكن أن تحتوي على تسلسل مكون من 4 قواعد من guanine (4G) أو 5 قواعد من guanine (5G). نظرًا لأن الشخص لديه نسختان من كل جين (واحد من الأم وواحد من الأب) ، فإن 3 أنواع من التركيب الوراثي ممكنة في السكان: 5G / 5G ، 5G / 4G ، 4G / 4G. اتضح أنه في دم الأشخاص الذين لديهم متغير 4G / 4G ، فإن تركيز PAI-1 أعلى بكثير من الأشخاص الذين لديهم متغيرات 5G / 5G و 5G / 4G.

كما تبين أن خيار 4G / 4G لا يفضي فقط إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، ولكن أيضًا للسمنة وزيادة الكوليسترول في الدم. يؤدي تثبيط انحلال الفيبرين لدى هؤلاء الأشخاص إلى خطر كبير للوفيات بسبب الإصابات الإنتانية ، وخاصةً الإصابات بالمكورات السحائية لدى الأطفال. نظرًا لأن العديد من مضاعفات الحمل ، على وجه الخصوص ، يصاحب التسمم المتأخر (تسمم الحمل) تجلط الدم في الشرايين الحلزونية التي توفر المشيمة ، اتضح أن خطر الإصابة بالحمل لدى النساء اللاتي يحملن المتغير 5G / 4G أعلى مرتين تقريبًا لدى النساء اللاتي يحملن البديل 5G / 5G وفي النساء الحاملات لمتغير 4G / 4G ، كان خطر الإصابة بالحمل أعلى مرتين من المتغير 5G / 4G. هذا هو السبب في أن دراسة تعدد الأشكال 5G / 4G أصبحت جزءًا لا غنى عنه من الفحص في وجود تاريخ من مضاعفات الحمل (السقوط التنموي في وقت قصير ، والحمل الشديد ، وموت الجنين ، ونقص ضمور الجنين ، وتأخر النمو داخل الرحم ، ونقص الأكسجة الجنيني المزمن في الجنين ، ونضج المشيمة سابق لأوانه).

تعد دراسة تعدد الأشكال الجينية PAI-1 مهمة أيضًا في التحضير للتلقيح الصناعي ، نظرًا لأن العلاج الهرموني القوي والأعداد الهائلة من الاستروجين المصاحب لأنظمة التلقيح الاصطناعي هي عامل يزيد من خطر تجلط الدم في موقع الزرع والمشيمة المبكرة.

في حالة الالتهابات الحادة في فترة الوليد ، استعدادًا للحمل التالي ، قد يكون من الضروري تحديد النمط الوراثي للزوج للتنبؤ بخطر تكرار الموقف واتخاذ التدابير الوقائية المناسبة.

إن الغرض من العلاج الوقائي الخاص أثناء الحمل (حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعة منخفضة وجرعات منخفضة من مستحضرات الهيبارين) يمكن أن يقضي تمامًا تقريبًا على مخاطر مضاعفات الحمل لدى النساء المصابات بالأنماط الجينية 4G / 4G و 5 G / 4G.

تعد حالات التخثر (متلازمة مضادات الفوسفوليبيد ، فرط الهوموسستئين في الدم ، طفرات الجين MTHFR ، العامل V ، البروثرومبين) أحد الأسباب المهمة للإجهاض وقصور الجنين.

خارج فترة الحمل ، يمكن أن تسبب هذه الحالات مضاعفات تخثرية من وسائل منع الحمل الهرمونية والعمليات الجراحية.

إذا كان هناك اثنان أو أكثر في الماضي ؛
في ظل وجود مضاعفات خطيرة للحمل في الماضي (الموت داخل الرحم ، تأخر نمو الجنين) ؛
في وجود أقارب يعانون من مضاعفات الجلطات تحت سن 50 عامًا (تجلط الأوردة العميقة ، الانسداد الرئوي ، السكتة الدماغية ، احتشاء عضلة القلب ، الموت المفاجئ) ؛
مع العديد من محاولات التلقيح الاصطناعي غير الناجحة ؛
عند اكتشاف زيادة في مستوى الأجسام المضادة لفوسفوليبيد و / أو زيادة في مستوى الحمض الاميني ؛
عند التخطيط لعمليات أمراض النساء ؛
عند التخطيط.

يمكنك أيضا أن تقرأ عن هذا الموضوع.

HETEROZYGOTA HETEROZYGOT

(من hetero ... و zygote) ، كائن حي (خلية) ، تختلف فيه الكروموسومات المتماثلة. أليلات (أشكال بديلة) من جين أو آخر. يحدد تباين الزيجوت ، كقاعدة عامة ، قابلية الحياة العالية للكائنات الحية ، وقدرتها الجيدة على التكيف مع الظروف البيئية المتغيرة وبالتالي فهي منتشرة على نطاق واسع في المجموعات الطبيعية. في تجارب G. تلقي عن طريق عبور فيما بينها متماثلة اللواط على decomp. الأليلات. أحفاد مثل هذه الصلبان متغاير الزيجوت لهذا الجين. يسمح لنا تحليل العلامات في G. بالمقارنة مع متجانسات الزيجوت الأولية باستخلاص استنتاج حول طبيعة التفاعل. أليلات جين واحد (هيمنة كاملة أو غير كاملة ، كود بدء ، تكملة أليلية بينية). يتم تعريف بعض الأليلات. يمكن أن تكون الجينات في حالة غير متجانسة (الطفرات المميتة المتنحية ، الطفرات المهيمنة ذات التأثير المميت المتنحي). متغاير الزيجوت لمختلف العوامل الفتاكة في فك. تؤدي الكروموسومات المتجانسة إلى حقيقة أن نسل ج. يتم تمثيله بنفس G. هذه الظاهرة هي ما يسمى. يمكن للوفيات المتوازنة أن تخدم ، على وجه الخصوص ، كأساس "لتوحيد" تأثير التصلب المتعدد ، وهو أمر ذو أهمية كبيرة في الإنتاج الزراعي. الممارسة ، ولكن "ضاعت" في سلسلة من الأجيال بسبب ظهور متماثلة الزيجوت. في البشر ، في المتوسط \u200b\u200bتقريبا. 20 ٪ من الجينات في حالة غير متجانسة. يعد تحديد عدم تماثل الزيجوت من قبل الأليلات المتنحية التي تسبب الأمراض الوراثية (أي تحديد ناقلات هذا المرض) مشكلة طبية مهمة. علم الوراثة. يستخدم المصطلح "G." أيضًا لإعادة ترتيب الكروموسومات (يتحدثون عن G. بالانعكاس ، الإزاحة ، إلخ). في حالة الإلهية المتعددة لـ G. ، يستخدم المصطلح "مركب" أحيانًا (من المركب الإنجليزي - المركب ، المركب). على سبيل المثال ، في وجود أليل "طبيعي" أليل A و متحولة a1 و a2 متغايرة الزيجوت a1 / a2 تسمى. مركب على عكس متغاير الزيجوت A / a1 أو A / a2. (انظر HOMOZYGOT).

.(المصدر: "قاموس موسوعي بيولوجي". تحرير بواسطة M. S. Gilyarov ؛ افتتاحية: A. A. Babaev، G. G. Vinberg، G. A. Zavarzin et al. - 2nd ed.، Corrected - م: موسوعة السوفيات ، 1986.)

متغايرة

خلية أو فرد تختلف فيه جينات تحدد سمة. وهذا هو ، جينات أليلية ( الأليلات) - الأب والأم - ليست هي نفسها. على سبيل المثال ، في تجارب G. مندل من خلال عبور أصناف البازلاء بألوان البذور المختلفة ، تم استخدام أفراد متجانسة الوالدين وفقا للجين الأصفر المهيمن ( Aوالأفراد المتماثلون وفقًا للجين المتنحي من اللون الأخضر ( و). جميع الهجن التي تم الحصول عليها من الجيل الأول لديها بنية وراثية أأ، أي كانت متغاير الزيجوت. كانت بذورهم صفراء ، مثل الزيجوت المتماثل للجين المهيمن.
تسمح لنا المقارنة بين شخصيات الأفراد غير المتجانسين بشخصيات الآباء المتماثلين بدراسة أشكال مختلفة من التفاعل بين أليلات نفس الجين (طبيعة الهيمنة ، إلخ). بشكل عام ، يوفر تغاير الزيجوتية الكائنات الحية مع قدر أكبر من الحيوية والقدرة على التكيف من متماثل الزيجوت. CF زيجوت متماثلة الألائل.

.(المصدر: "علم الأحياء. موسوعة مصورة حديثة". تحرير أ. ج. غوركين ؛ م: روزمان ، 2006.)

مرادفات:

شاهد ما هو "HETEROZYGOT" في القواميس الأخرى:

متغاير الزيجوت ... قاموس التدقيق الإملائي

- (من hetero ... و zygote) ، خلية أو كائن حي يحمل فيه الكروموسومات المتماثلة (الزوجية) أشكالًا مختلفة (أليلات) من جين واحد أو آخر. كقاعدة عامة ، هو نتيجة للعملية الجنسية (يتم تقديم أحد الأليلات بواسطة البيضة ، والآخر ... ... الموسوعة الحديثة

- (من hetero ... و zygote) خلية أو كائن حي حيث تحمل الكروموسومات المتجانسة أشكالًا مختلفة (الأليلات) لجين معين. الأربعاء متجانسة ... قاموس موسوعي كبير

HetEROZYGOTUS ، كائن حي يمتلك شكلين متناقضين (ALLELLIES) من جين في زوج من الكروموسومات. في الحالات التي يكون فيها أحد النماذج هو DOMINANT والآخر متنحي فقط ، يتم التعبير عن النموذج المهيمن في النمط الظاهري. انظر أيضا HOMOZYGOT ... القاموس الموسوعي العلمي والتقني

عند التخطيطحملوفي حالة حدوث مضاعفات ، يوصى باستخدامهاتخثر الدموالصف الطفراتالنظام الارقاء. هذا تحليل جيني ، لا يتغير طوال الحياة ولا يعتمد على يوم الحيض. يمكنك تمريره في أي يوم مناسب لك. المواد البحثية هي الدم.
تعدد الأشكال في مختلفالجيناتتقريبا كل الناس لديهم الاستعدادات. لذلك ، ليست هناك حاجة للخوف من وجودهم. إذا كانت الأليلات التي تم تغييرها هي من بين الدراساتالجيناتالكثير ، ولكن هذا يعني أن زيادة خطر حدوث حالات معينة أمر ممكن ، وليس علم الأمراض نفسه.
عادة ما عدا ما هو مبينالجيناتمعدل التخثر (PAI-1 و GPla) قليلالجيناتالتي هي أيضا ذات صلة لتقييم المخاطر (هذاالجيناتعوامل التخثر ، FV ، البروثرومبين ، الفيبرينوجين مهمة بشكل خاص). التغييرات في PAI-1 و GPla قد تزيد من خطر التخثر ، ولكن دون نتائج للباقيالجيناتالتخثر والصورة الدموية للحكم على الوضع الحقيقي لنظام التخثر أمر صعب.

في المختبرات المختلفة هناك مجمعات كاملة في مجموعات.
على سبيل المثال ، موقع خارج الجسمعوامل الخطر الوراثية لاضطرابات الجنين ، والحمل ، والتخثر واضطرابات دورة الفولات. - F2 (7161) ، F5 (7171) ، MTHFR (7211 و 7571) ، MTRR (7591) ، MTR (7581) ، ACE (7011) ، AGT (7041) ، RHD (7821).6500
أوTSNMTRZ3 - المضاعفات حمل(لوحة كاملة) FV و FII و PAI-1 و FGB و Gp-IIIa و NOS3 (Glu298Asp) و NOS3 (VNTR) و AGT و ACE و MTHFR (2الطفرات) ، MTRR ، MTR ، CBS ، MTHFD ، IL1b (2الطفرات) ، TNFa ، HLA-G 3150
والعديد من المختبرات الأخرى إجراء تحليل مماثل ، تكلفة واحدجينة-220-250 فرك.
المزيد عن هذه الأشكال المتعددة - من موقع Invitro و Biolink ،
جينةالبروثرومبين (F2)دراسة تعدد الأشكال ج * 97 غ\u003e أجينةالبروثرومبين (F2) له قيمة تنبؤية تسمح لك بتحديد خطر الإصابة بأمراض الجهاز القلبي الوعائي بسبب الاضطرابات في نظام تخثر الدم.
استبدال الجنين بعدينين في الموضع 20210 (تحولG20210A في جينةالبروثرومبين) يحدث في جزء غير قابل للقراءة من جزيء الحمض النووي ، لذلك يتغير البروثرومبين نفسه في وجود هذاالطفراتلا يحدث.
يمكننا اكتشاف ارتفاع واحد ونصف إلى ضعفي كمية البروثرومبين الطبيعي كيميائيا.
وجود A-allele المرضية (GA ، AA- التركيب الوراثي) - زيادة خطر الإصابة بالجلطات الدموية (TF) والمضاعفات التوليدية
بيانات عن تعدد الأشكال:
تواتر حدوث في السكان هو 1-4 ٪ ؛
تواتر حدوث في النساء الحوامل المصابات بتجلط الدم الوريدي في التاريخ (VTE) - 10-20 ٪ ؛

المظاهر السريرية:
العقم غير المبرر ، والحمل ، وتسمم الحمل ، وانفصال سابق لأوانه عن المشيمة الموجودة عادة ، والإجهاض المعتادحمل، قصور المشيمة ، وفاة الجنين داخل الرحم ، تأخر نمو الجنين ، متلازمة HELLP ؛
تجلط الدم الوريدي والشرياني والتخثر ، والذبحة الصدرية غير المستقرة واحتشاء عضلة القلب ؛
عند تناول موانع الحمل الفموية ، يزداد خطر تجلط الدم بأكثر من ثلاث مرات!
تحولفي جينةالبروثرومبين هو أحد أكثر الأسباب شيوعًا للتخثر الوريدي الخثاري ، لكن الاختبارات الوظيفية للبروثرومبين لا يمكن استخدامها كاختبارات فحص كاملة. من الضروري إجراء التشخيص الوراثي الجزيئي (PCR) لتحديد عيب محتملجينةالبروثرومبين.

F5 \u003d FVتحولليدندراسة تعدد الأشكال c.1601G\u003e AجينةF5 ، (" تحولليدن ") لها قيمة تنبؤية تسمح لك بتحديد خطر الإصابة بأمراض الجهاز القلبي الوعائي بسبب اضطرابات نظام تخثر الدم.

MTHFRدراسة تعدد الأشكال c.665C\u003e Tجينةالميثيلين رباعي هيدروفوليت مختزل (MTHFR) له قيمة النذير الذي يسمح لك لتحديد خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، وكذلك العيوب التنموية داخل الرحم أثناءحملبسبب ضعف التمثيل الغذائي لحمض الفوليك وفرط الهوموسستئين في الدم.الجيناتاستقلاب حمض الفوليك (MTRR و MTHFR). عندما هذهالجيناتمن الضروري أن ننظر إلى مستوى الهوموسستين ، مع ازدياده ، إجراء دورات علاجية مع فيتامينات ب.

MTRRدراسة تعدد الأشكال c.66A\u003e Gجينةميثيونين سينزاز اختزال (MTRR) له قيمة النذير الذي يسمح لك لتحديد خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية ، والاضطرابات التناسلية ، وكذلك التشوهات في الجنين.

MTRدراسة تعدد الأشكال c.2756A\u003e Gجينةميثيونين سينسيز (MTR) له قيمة النذير التي تسمح لك لتحديد خطر العيوب التنموية ومتلازمة داون في الطفل الذي لم يولد بعد.

ACEAlu Ins / Del I-\u003e D دراسة تعدد الأشكالجينةيحتوي الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) على قيمة تنبؤية تسمح لك بتحديد خطر الإصابة بأمراض الجهاز القلبي الوعائي.

AGTدراسة تعدد الأشكال M235T T-\u003e Cجينةمولد أنجيوتنسين (AGT) له قيمة تنبؤية تسمح لك بتقييم خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم.

RHDيهدف هذا التحليل إلى تأسيس انتماء Rhesus للفرد. على عكس الاختبارات المصلية ، يكشف التحليل الجيني عن وجود أو غيابجينةRHD ، يعطي إجابة 100 ٪ عن الانتماء Rhesus.

PAI-1مثبط منشط البلازمينوجين -1 (مثبط البلازمينوجين المنشط -1 ، PAI-1) هو الخصم الرئيسي لمنشط منشط البلازمينوجين للأنسجة (منشط الأنسجة بلازمينوجين ، tPA) ويوروكيناز (uPA) ، وهما منشطان البلازمينوجين اللذين يساهمان في تحلل الفيبرين. مثبط آخر من منشطات البلازمينوجين هو PAI-2 (مثبط منشط البلازمينوجين -2) ، الذي يفرز بواسطة المشيمة وبكميات كبيرة موجودة فقط في دم النساء الحوامل. إذا زاد تركيز PAI-1 في الدم ، فإن نشاط الجهاز المضاد للتخثر يتناقص ، مما يؤدي إلى زيادة خطر تجلط الدم. بالإضافة إلى ذلك ، يعني ضعف زرع.
تعدد البيانات
تواتر حدوث التباين في زيوت 4G / 5G - 50٪
تردد homozygotes 4G / 4G - 26 ٪
الوراثة السائدة الميراث
المظاهر السريرية:
حالات الإجهاض المبكرة والمتأخرة ، تطور الحمل المبكر والمتأخر ، انفصال سابق لأوانه عن المشيمة الموجودة عادةً ، قصور المشيمة ، تسمم الحمل ، تسمم الحمل ، متلازمة HELLP
مضاعفات الانصمام الخثاري ، تخثر الشرايين والوريد ، احتشاء عضلة القلب ، السكتة الدماغية ، مضاعفات الأورام
الأهمية السريرية:
النمط الجيني 5G / 5G - طبيعي
أليلي 4G المرضي (4G / 4G ، 4G / 5G - النمط الوراثي) هو خطر كبير من TF ومضاعفات التوليد.

النص المخفي:

جينة يقع PAI-1 ، المسمى PLANH1 ، على الذراع الطويلة للكروموسوم السابع (7q21.3-q22). تعدد الأشكال الرئيسية جينة تم التعرف عليه في منطقة المروج (التنظيمية) ويعرف باسم تعدد الأشكال 4G / 5G. أليل 5G أقل نشاطًا من أليلة 4G. لذلك ، في ناقلات أليل 4G ، يكون تركيز PAI-1 أعلى منه في ناقلات أليل 5G ، مما يؤدي إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، وخلال حمل - لزيادة مخاطر ضعف وظائف المشيمة والإجهاض حمل.
جوهر تعدد الأشكال 4G / 5G على النحو التالي. داوسون وآخرون. (1993) و Eriksson وزملاء العمل (1995) وجدوا ذلك في منطقة المروج جينة PAI-1 هي منطقة يمكن أن تحتوي على تسلسل مكون من 4 قواعد من guanine (4G) أو 5 قواعد من guanine (5G). هذا مثال كلاسيكي على تعدد الأشكال الإدراج / الحذف (INS / DEL). لأن الشخص لديه نسختين من كل منهما جينة (واحد من الأم ، واحد من الأب) 3 أنواع من التركيب الوراثي ممكنة في السكان: 5G / 5G ، 5G / 4G ، 4G / 4G. اتضح أنه في دم الأشخاص الذين لديهم متغير 4G / 4G ، فإن تركيز PAI-1 أعلى بكثير من الأشخاص الذين لديهم متغيرات 5G / 5G و 5G / 4G.
كما تبين أن خيار 4G / 4G لا يفضي فقط إلى زيادة خطر الإصابة بتجلط الدم ، ولكن أيضًا للسمنة وزيادة الكوليسترول في الدم. يؤدي تثبيط انحلال الفيبرين لدى هؤلاء الأشخاص إلى خطر كبير للوفيات بسبب الإصابات الإنتانية ، وخاصةً الإصابات بالمكورات السحائية لدى الأطفال. منذ العديد من المضاعفات حملعلى وجه الخصوص ، التسمم المتأخر (تسمم الحمل) المصاحب لتخثر الشرايين الحلزونية التي توفر المشيمة ، اتضح أن خطر تسمم الحمل لدى النساء اللاتي يحملن المتغير 5G / 4G أعلى مرتين تقريبًا لدى النساء اللاتي يحملن المتغير 5G / 5G. ناقلات البديل 4G / 4G ، كان خطر الإصابة بالحمل أعلى مرتين من المتغير 5G / 4G (Yamada et al. ، 2000). لهذا السبب أصبحت دراسة تعدد الأشكال 5G / 4G جزءًا لا غنى عنه من الفحص في ظل وجود تاريخ من المضاعفات حمل (السكتة النمائية على المدى القصير ، التهاب الحمل الشديد ، موت الجنين ، سوء تغذية الجنين وتأخر النمو داخل الرحم ، نقص الأكسجة الجنينية المزمن في الجنين ، نضوج المشيمة المبكرة). دراسة تعدد الأشكال جينة إن PAI-1 مهم أيضًا في التحضير للتلقيح الصناعي ، لأن العلاج الهرموني القوي والأعداد الهائلة من هرمون الاستروجين المصاحب لأنظمة التلقيح الاصطناعي هي عامل يزيد من خطر تجلط الدم في موقع الزرع والمشيمة المبكرة. يتفاقم الوضع بشكل أكبر بسبب الحماس المفرط لأطباء التلقيح الاصطناعي لتعيين الهرمونات السكرية ، والتي تزيد بشكل حاد من التخثر في جدار الأوعية الدموية. في حالة الالتهابات الشديدة في فترة حديثي الولادة استعدادًا لليوم التالي حمل قد يكون من الضروري تحديد النمط الوراثي للزوج للتنبؤ بخطر تكرار الموقف واتخاذ التدابير الوقائية المناسبة. كما تبين أنه في الرجال الذين عانت أسرهم من حالات سرطان البروستاتا ، كان النمط الوراثي 4G / 4G (ولكن ليس النمط الوراثي 5G / 5G) مصحوبًا بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بسرطان البروستاتا (Jorgenson et al ، 2007).
الفرق في المظاهر المظهرية للنمط الوراثي PAI-1 يرجع إلى حقيقة أنه مع المروج جينة يمكن لـ 5G ربط كل من المنشط والقمع ومع المروج جينة 4G ليست سوى منشط. ول جينة 5G ، سهل وإيقاف ، و جينة يتم تشغيل 4G بسهولة ، ولكن يتم إيقاف تشغيله بشكل سيء. يترافق الخيار 5G مع زيادة نشاط منشطات البلازمينوجين ، وبالتالي ارتفاع معدل تحويل البلازمينوجين إلى بلازمين ، مما يساهم في زيادة تنشيط البروتينات المعدنية في الأنسجة التي تذوب النسيج الضام. لذلك ، فإن ناقلات 5G البديل لديها خطر متزايد من تمدد الأوعية الدموية الأبهري مقارنة مع ناقلات النمط الجيني 4G. لذلك ، من الضروري أن ندفع مقابل كل ميزة ، وكما قال صديقي أستاذ هولندا ، كل ميزة لها عيبها الخاص ، ولكل عيب ميزة خاصة بها.
يصف العلاج الوقائي الخاص خلال حمل (حمض أسيتيل الساليسيليك بجرعات منخفضة وجرعات صغيرة من مستحضرات الهيبارين) يمكن أن تقضي بشكل كامل تقريبًا على خطر حدوث مضاعفات حمل في النساء مع الأنماط الجينية 4G / 4G و 5G / 4G.

بنك الخليج الأول،
GP-الثالث ألف،
NOS3 (Glu298Asp) ،
NOS3 (VNTR)
CBS،
MTHFD،
IL1b (2الطفرات),
TNFa،
HLA-G

علم الوراثة الجديد (الجينوم) في الوقاية من مضاعفات الحمل.

مقدمة

إن التقدم في علم الوراثة الجزيئي خلال السنوات القليلة الماضية قد فتح إمكانيات جديدة للطب السريري. في البداية ، تم فك تشفير متواليات النيوكليوتيدات للعديد من الجينات المسؤولة عن مجموعة متنوعة من الوظائف في الجسم.

ثم اكتشف أن العديد من الجينات المشفرة يمكن أن يكون لها أشكال مختلفة ، في معظم الحالات تتكون من استبدال نيوكليوتيدات بأخرى ، ونتيجة لذلك يتم استبدال أحد الأحماض الأمينية بآخر في منتج البروتين الخاص بهذا الجين. يسمى تنوع المتغيرات الجينية في السكان البشري تعدد الأشكال. عادة ، يتم فهم تعدد الأشكال على أنه وجود مثل هذه المتغيرات من الجينات التي هي شائعة جدا في السكان. هذا يميز تعدد الأشكال من الطفرات نقطة التي يمكن أن تحدث في أي شخص. ومع ذلك ، فإن معظم هذه الطفرات ليست ثابتة في السكان وتقتصر على أفراد من نفس العائلة. يشمل تعدد الأشكال مثل هذه المتغيرات من الجينات التي نشأت نتيجة طفرات نقطة منذ زمن طويل (أحيانًا عشرات الآلاف من السنين) وانتشرت في جميع أنحاء السكان ، متجاوزة العائلات الفردية. اتضح أن العديد من الجينات البديلة ترتبط بزيادة كبيرة في خطر الإصابة بعدد من الأمراض. يجب أن يعتبر وجود جين متغير في المريض هو نفس عامل الخطر مثل ارتفاع ضغط الدم الشرياني أو زيادة نسبة الكوليسترول في الدم أو قلة التمرينات. في السنوات المقبلة ، سيتم استخدام تشخيص الجينات على نطاق واسع لفحص الأشخاص الأصحاء من أجل تحديد عوامل الخطر لتطور الأمراض وتطوير تكتيكات للوقاية منها. على سبيل المثال ، يرتبط طفرة ليدن ، التي ستتم مناقشتها أدناه ، بزيادة خطر حدوث مضاعفات الجلطات عند استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية. لذلك ، عندما يتم الكشف عن هذا التحور في المريض ، يجب توخي الحذر في اختيار طريقة حماية الحمل.

سمة من سمات العديد من الجينات المتغيرة هي أنها لا تستطيع أن تعبر عن نفسها لفترة طويلة. يمكن أن تحدث الأعراض المرضية في ظل ظروف إضافية (خاصة التغذية والحمل والأدوية ونمط الحياة ، وما إلى ذلك). يساعد اكتشاف هذه الشروط الإضافية على منع تطور الأمراض ومضاعفاتها بشكل فعال في ناقلات الجينات المتغيرة.

أهبة التخثر كعامل خطر لمضاعفات الحمل

التخثر هو الميل لتطوير جلطات الدم (جلطات الدم). يمكن أن تكون الجلطات الدموية بمثابة حالة تهدد الحياة إذا كانت الجلطة الدموية تمنع تدفق الدم. قد يكون التخثر اضطرابًا وراثيًا ، لكنه قد يرتبط أيضًا بأسباب خارجية مثل الجراحة ، والسمنة ، والحمل ، واستخدام موانع الحمل الهرمونية ، أو متلازمة مضادات الفوسفوليبيد ، أو زيادة مستويات هرموسيستين أو فترة طويلة من الجمود. يشك الأطباء في وجود التهاب الوريد الخثاري في المرضى الذين عانوا من تجلط الدم في الماضي ، أو الذين أصيب أقاربهم بحالات تجلط الدم والسكتات الدماغية والنوبات القلبية في سن مبكرة (حتى 40-50 سنة). ومع ذلك ، فإن العديد من الأشخاص الذين يعانون من أهبة التخثر ليس لديهم أعراض ، أو أن هذه الأعراض تمر دون أن يلاحظها أحد ، لأن الميل إلى التخثر لا يظهر بشكل كافٍ. أظهرت الدراسات الحديثة أن وجود الجلطات الدموية يرتبط بزيادة خطر حدوث مضاعفات الحمل (الإجهاض المعتاد ، قصور المشيمة ، تخلف نمو الجنين ، التسمم المتأخر (التسمم)). تشمل علامات الجينات للتخثر الوراثي الوراثي طفرة اختزال ميثيلين رباعي هيدروفولات ، طفرة ليدن ، طفرة جين البروثرومبين G20210A.

أظهرت الدراسات الحديثة أن المرضى الذين يعانون من الإجهاض المعتاد لديهم غالبًا علامة أو أكثر من العلامات الوراثية للتخثر. على سبيل المثال ، في إحدى الدراسات ، تم العثور على طفرة ليدن في 19 ٪ من المرضى الذين يعانون من الإجهاض ، بينما في المجموعة الضابطة ، تم العثور على طفرة ليدن في 4 ٪ فقط من النساء.

طفرة ميثيلينيتيتراهيدروفولات اختزال

دورة الفولات

ينتمي إنزيم 5،10-ميثيلينيتراهيدروفوليت مختزل إلى مجموعة البروتينات الفلافينية ويتكون من وحدتين فرعيتين متطابقتين يبلغ وزنهما الجزيئي حوالي 70 كيلو دالتون. MTHFR هو إنزيم دورة حمض الفوليك الرئيسية. حمض الفوليك وحمض الفوليك (فيتامين اصطناعي غير موجود في الأغذية الطبيعية) هما شكلان من أشكال عائلة المواد المرتبطة بحمض التيرلوجلوتاميك (PteGlu). هذا الحمض هو جزيء معقد يتكون من حمض البترويد وواحد (أحادي الغلوتامات) أو عدة (حتى 9 ، عديد الغلوتامات) بقايا حمض الغلوتاميك (انظر الشكل 1). تحتوي الأطعمة ، وخاصة الأعشاب الطازجة والكبد والخميرة وبعض الفواكه ، بشكل رئيسي على العديد من الغلوتامات المخفضة ، والتي يجب تحللها باستخدام إنزيم pteroyl polyglutamate hydrolase حتى أحادي الغلوتامات حتى يمكن امتصاصه في الأمعاء الدقيقة القريبة. بعد الامتصاص ، يتم تقليل أحادي فلوتاميت الفولات بسرعة إلى رباعي هيدروفوليت ، لأن الأشكال المخففة فقط من الفولات لها نشاط بيولوجي. بعد مثيلة ، يدخل الفولات في الدم كما 5 ميثيل تيتراهيدروفولات. بالإضافة إلى الطعام ، يتم توفير المدخول الثابت من 5 ميثيل رباعي هيدروفوليت من خلال الدورة الكبدية المعوية: يتم امتصاص أحادي الغلوتامات البتيريل من الأمعاء ويدخل الكبد ، حيث يتم ترميمه وميثيلته إلى 5 ميثيل إيتراهيدروفولات. يتم إفراز 5 ميثيل تيتراهيدروفولات الناتج في الأمعاء مع الصفراء ، حيث يتم امتصاصه بعد ذلك وحمله بالدم في جميع أنحاء الجسم.

شكل \\ * MERGEFORMAT

التين. 1. دورة الفولات ودورة الميثيونين.

في الأنسجة ، يدخل 5-ميثيل تيتراهيدروفولات في الخلية عن طريق التسمم بمشاركة مستقبلات الفولات المحددة. تم وصف ثلاثة أشكال مستقبلات حمض الفوليك. داخل الخلية ، يعمل 5 ميثيل تيتراهيدروفولات كمتبرع لمجموعات الميثيل والمصدر الرئيسي لرابع هيدروفولات. يعمل الأخير كمتقبل لعدد كبير من مجموعات أحادية الكربون ، يتحول إلى أنواع مختلفة من الفولات ، والتي بدورها تعمل بمثابة أنزيمات محددة في عدد من التفاعلات داخل الخلايا. وتشمل هذه المركبات 5-فورميل رباعي هيدروفوليت (حمض فولينيك ، يوكوفورين) ، و 10 فورميل رباعي هيدروفولات ، و 5،10 ميثيلينيتيتراهيدروفولات.

واحدة من ردود الفعل التي تتطلب وجود 5،10 ميثيل نتيتراهيدروفولات و 5 ميثيل تيتراهيدروفولات هي تخليق الميثيونين من الحمض الاميني (طريقة لإعادة التخليق في تبادل الحمض الاميني). في هذا التفاعل ، يلعب MTHFR دورًا رئيسيًا ، حيث يقلل من 5،10-ميثيلينيتراهيدروفولات إلى 5 ميثيل تيتراهيدروفولات ، وبالتالي يكون المحفز الوحيد في الخلية لتكوين 5 ميثيل تيتراهيدروفولات. على الرغم من وجود أشكال مختلفة من الفولات في مصل الدم وسوائل الأنسجة الأخرى ، فإن الشكل الرئيسي للفولات في البلازما هو 5 ميثيل تيتراهيدروفولات ، والذي يحمل مجموعة الميثيل اللازمة لتحويل الحمض الاميني إلى ميثيونين. في هذا التفاعل ، يتم نقل مجموعة الميثيل أولاً إلى ألامين كوبال (I) (أحد أشكال فيتامين ب 12) ، وتحويله إلى ميثيل كوبالامين ، مما يعطي مجموعة الميثيل إلى هوموسيستين ، مكونًا الميثيونين بمساعدة إنزيم الميثيونين سينزيس. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يمكن أن يتأكسد ألامين كوبال (I) إلى ألامين كوبال (II) ، مما يؤدي إلى قمع ميثيونين سينسيز. للحفاظ على نشاط الإنزيم ، من الضروري إجراء عملية المثيلة الاختزالية مع إنزيم إنزيم ميثيونين سينتاز مختزل.

نظرًا لأن الكوبالامين (فيتامين ب 12) يعمل كمتقبل لمجموعة الميثيل من ميثيل تيتراهيدروفولات 5 - ميثيل ، فإن نقص هذا الفيتامين يؤدي إلى "فخ حمض الفوليك". هذا هو طريق مسدود لعملية التمثيل الغذائي ، حيث لا يمكن استعادة ميثيل تيتراهيدروفولات إلى رباعي هيدروفوليت والعودة إلى تجمع حمض الفوليك. الفشل في تجديد الميثيونين يؤدي إلى نضوب الميثيونين وإطلاق الحمض الاميني الزائد في الدم.

التين. 2يؤثر تعدد الأشكال C677T 5،10 من ميثيلينيتيتراهيدروفولات مختزل (MTHFR) على توزيع مركبات حمض الفوليك (مظللة باللون الأخضر) المستخدمة لتوليف الحمض النووي الريبي (DNA) والـ RNA ، و 5 ميثيل ميثيل هيدروفوليت ، وهو مطلوب من أجل إعادة تصنيع الهوموسستئين (Hсy) ، وبالتالي تخليق البروتين. يوضح المخطط الدائري توزيع الأنماط الجينية النموذجية للسكان الأوروبيين ، وتظهر أحجام الأسهم النشاط الأنزيمي لـ MTHFR.

MTHFR الجينات

يقع جين MTHFR البشري على الذراع القصير للكروموسوم الأول (1p36.3). يبلغ طول منطقة الترميز بالكامل حوالي 1980 نقطة أساس. مع الوزن الجزيئي المقدرة من 74.6 كيلو دالتون. يتم الحفاظ على تسلسل الأحماض الأمينية تطوريًا نظرًا لوجود تشابه بنسبة 90٪ مع عديد الببتيد MTHFR الفأري. التنظيم الجيني للجين قد تم فك شفرته. وهو يتألف من 11 إكسون بطول 102 إلى 432 نقطة أساس. والإنترونات من 250 إلى 1500 برميل في الطول ، باستثناء واحد intron من 4200 سنة مضت

MTHFR تعدد الأشكال الجينية

يوصف نوعان من الجين MTHFR. أكثر ما تمت دراسته هو البديل الذي يتم فيه استبدال السيتوزين النيوكليوتيد في الموضع 677 ، الذي ينتمي إلى الإكسون الرابع ، بالثيميدين (T) ، مما يؤدي إلى استبدال بقايا الأحماض الأمينية للألانين ببقايا الفالين في موقع ربط الفولات. يشار إلى تعدد الأشكال MTHR هذا باسم طفرة C677T. الأشخاص المتماثلون في هذه الطفرة يظهرون قابلية MTHFR للحرارة وانخفاض النشاط في الإنزيم إلى حوالي 35 ٪ من المتوسط. بالإضافة إلى ذلك ، في الأفراد متجانسين لهذه الطفرة ، لوحظ توزيع مضطرب من حمض الفوليك في كريات الدم الحمراء ، معبرا عنه في تراكم polyglutamates formyl من tetraglutamate ومشتقات tetrahydrofolate. ويرافق وجود هذه الطفرة زيادة في مستوى الحمض الاميني في الدم.

البديل الآخر من تعدد الأشكال الجينية MTHFR هو استبدال النوكليوتيدات الأدينين (A) مع السيتوزين © في الموضع 1298. وهذا يؤدي إلى استبدال بقايا الجلوتامين مع بقايا ألانين في المجال التنظيمي للإنزيم ، الذي يرافقه انخفاض طفيف في النشاط. في الأفراد المتماثلين في طفرة A1298C ، يلاحظ انخفاض في نشاط MTHFR إلى حوالي 60 ٪ من القاعدة. من المفترض أن يرتبط انخفاض نشاط الإنزيم بتغيير في تنظيم الإنزيم بواسطة مثبط S-adenosylmethionine الخاص به.

على النقيض من تعدد الأشكال C677T ، لا يترافق عدم تماثل الزيجوت وتماثل الزيجوت مع طفرة A1298C إما بزيادة في تركيز الحمض الاميني الكلي أو انخفاض في مستوى الفولات في البلازما. ومع ذلك ، فإن توليفة الزيوتوجينية غير المتجانسة للأليلات 677T و 1298C لا تصاحبها فقط انخفاض في نشاط الإنزيم ، ولكن أيضًا بزيادة تركيز هوموسيستين في البلازما وانخفاض في مستويات حمض الفوليك ، كما هو الحال مع 677T من الزيجوت المتماثل.

يتم إجراء تشخيص متماثل الزيجوت البشري ومتغاير الزيجوت للأليلات 677T و 1298C بواسطة تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR).

677T انتشار أليل

677T أليل على نطاق واسع في عدد السكان. تواتر الزيجوت هو حوالي 10-12 ٪ ، وتغير الزيجوت حوالي 40 ٪ في السباق الأوروبي. هناك اختلافات كبيرة بين الأعراق والأعراق. في معظم الأحيان ، يوجد الجين في الأوروبيين ، على الأقل في الأفارقة السود وفي مواطني أستراليا وسريلانكا.

في أوروبا ، يوجد أقل تواتر من أليل 677T في الدول الاسكندنافية ، والأعلى - في الجنوبيين (سكان البحر المتوسط). بغض النظر عن المنطقة ، يرتبط وجود أليل 677T بزيادة في هوموسيستين البلازما ، في الزيجوت المتماثل متماثل هذه الزيادة أكثر وضوحًا مما هو عليه في الزيوت غير المتجانسة.

يشير التردد العالي للأليل 677T إلى أن حاملات هذه الطفرة يمكن أن يكون لها مزايا معينة في الانتقاء الطبيعي. هناك فرضية مفادها أنه أثناء الجوع ، يؤدي انخفاض نشاط MTHFR إلى انخفاض في إعادة تصنيع الهوموسيستين ، وبالتالي يحفظ الجذور أحادية الكربون من استقلاب رباعي هيدروليتات من أجل تخليق الحمض النووي الريبي النووي (DNA) وتخليق الحمض النووي الريبي (RNA). وفقًا لفرضية أخرى ، تقل احتمالية إصابة حاملات الأليل المتحور بسرطان القولون ، مما يؤدي إلى زيادة تواتر الطفرات تدريجياً.

طفرة 677T وعيوب الأنبوب العصبي في الجنين

في الوقت الحالي ، يُعتبر اتصال عيوب الأنبوب العصبي في الجنين مع التماثل المتماثل للأمهات للأليل 677T مثبتًا. ومع ذلك ، فإن تطور عيوب الأنبوب العصبي بسبب انخفاض حالة الفولات لدى النساء الحوامل لا يرتبط دائمًا بالأليل 677T ، مما يدل على أهمية تناول حمض الفوليك أثناء الحمل. ويرتبط مزيج أليل 677T مع حالة الفولات المنخفضة بزيادة خطر حدوث عيوب في الأنبوب العصبي من وجود كل من هذين العاملين بشكل منفصل.

طفرة 677T ومضاعفات الحمل الأخرى

النساء المصابات بالنمط الوراثي 677TT عرضة للإصابة بنقص فيتامين حمض الفوليك. في النساء غير الحوامل اللاتي يتماثلن في هذا الأليل ، لا يمكن اكتشاف نقص حمض الفوليك إلا في خلايا الدم الحمراء ، وقد لا تتأثر مستويات حمض الفوليك بالبلازما. ومع ذلك ، أثناء الحمل ، تعاني النساء المتجانسات من انخفاض في تركيز الفولات ، ليس فقط داخل خلايا الدم الحمراء ، ولكن أيضًا في بلازما الدم.

677T طفرة واضطرابات عقلية

الأشخاص الذين يعانون من نقص MTHFR الشديد غالباً ما يعانون من اضطرابات نفسية تستجيب للعلاج بحمض الفوليك. لذلك ، هناك فرضية مفادها أن أليل 677T يرتبط بزيادة خطر الإصابة بالفصام واضطرابات الاكتئاب الحادة والذهان الأخرى. ومع ذلك ، لم يتم الحصول على أدلة مقنعة على أن أليل 677T يزيد من خطر الإصابة بمرض عقلي. ومع ذلك ، لا يتم استبعاد مشاركة الأليل 677T في تطور الاضطرابات النفسية مع عوامل الخطر الأخرى.

طفرة ليدن

تتميز طفرة Leiden لعامل التخثر V الجين V باستبدال النوكليوتيدات الجواني بنوكليوتيدات الأدينين في الموضع 1691. وهذا يؤدي إلى استبدال حمض الأميني أرجينين بحمض الأميني الجلوتامين في الموضع 506 في سلسلة البروتين الذي هو نتاج هذا الجين. تذكر أن كل حمض أميني يشفر ثلاثة نيوكليوتيدات من الحمض النووي ، ويسمى الكودون. لذلك ، يمكن تحديد طفرة ليدن باسم G1691A (جوانين إلى أدينين) ؛ Arg506Gln (أرجينين للجلوتامين) أو R506Q (R هو التعيين حرف واحد للأرجينين ، Q هي التعيين حرف واحد من الجلوتامين). التسميات الثلاثة كلها مرادفة لنفس الطفرة.

يقع عامل التخثر الخامس الجيني على أول كروموسوم. يتم وراثة طفرة وفقًا لمبدأ جسمية جسمية. هذا يعني أن الميل المتزايد للتخثر الذي يحدث عند استبدال R506Q يظهر عندما يكون هناك جين متغير على كروموسوم واحد فقط (لا يتم تغيير جين العامل الخامس على الكروموسوم الأول الآخر). هذا الشرط يسمى تغاير الزيجوت. طفرة ليدن منتشرة على نطاق واسع بين السكان. ناقلات متغايرة الزيوت هي في المتوسط \u200b\u200bمن 4-6 ٪ من السكان الأوروبيين. حالات نقل متماثل لطفرة ليدن (جين متغير في كل من الكروموسومات الأولى) نادرة للغاية في عدد السكان.

يُطلق على الطفرة اسم ليدن نظرًا لحقيقة أن مجموعة ليدن لدراسة التجلط الوريدي لأول مرة تقوم بفك تشفير الطبيعة الجينية لاضطرابات تجلط الدم التي تحدث مع هذه الطفرة. حدث هذا في عام 1993.

دور العامل الخامس في شلال تخثر الدم.

عامل التخثر الخامس هو بروتين عالي الوزن الجزيئي وهو جزء من مجمع البروثرومبيناز. يحدث مجمع البروثرومبيناز عندما يتم تنشيط تجلط الدم على طول المسار الخارجي أو الداخلي ويتكون من العامل المنشط X (الرمز بواسطة Xa) ، والعامل المنشط V (الرمز بواسطة Va) وأيونات الكالسيوم المرتبطة بأغشية الفسفوليبيد (PL) (عادةً أغشية الصفائح الدموية ). تتمثل وظيفة مجمع البروثرومبيناز في شظية أجزاء الببتيد من جزيء البروثرومبين الذي يحول البروثرومبين إلى الثرومبين (إنزيم يبلمر الفيبرين من الفيبرينوجين). الفيبرين هو المنتج النهائي لتخثر الدم. إن الإنزيم الذي يشق البروثرومبين في مركب البروثرومبيناز هو العامل Xa ، لكن بدون مشاركة العامل الخامس ، يستمر هذا التفاعل ببطء شديد. العامل المنشط الخامس ، مع الجمع بين Xa على سطح الفسفوليبيد ، يسرع من تفاعل تكوين الثرومبين بعشرات الآلاف من المرات. (انظر الشكل 3).

التين. 3.تشكيل الفيبرين وتعطيل مركب البروثرومبيناز بواسطة البروتين المنشط C. تشير الأسهم الحمراء إلى تفاعل التخثر ، تشير الأسهم الخضراء إلى تفاعل نظام منع تخثر الدم. Xa: العامل المنشط X ؛ فا: العامل المنشط الخامس ؛ Ca ++: أيونات الكالسيوم ؛ PL: الفسفوليبيد. APC: البروتين المنشط C (البروتين المنشط C). الثرومبين ، الذي يتكون عند تنشيط نظام تجلط الدم ، يتم غسله من الجلطة ويدخل الدم. على غشاء الخلايا البطانية (البطانة الوعائية) ، يتحد مع بروتين ثرومبومودولين ويفقد قدرته على المشاركة في تكوين الفيبرين. ينشط مركب الثرومبين / ثرومبومودولين البروتين C ، مما يؤدي إلى تشقق جزء من الجزيء منه. ينشط البروتين المنشط C العامل المنشط V وبالتالي يمنع التوسع غير المنضبط لعملية تخثر الدم. ويطلق على فشل البروتين C في تعطيل مركب البروثرومبيناز مقاومة APC. تتميز هذه الحالة بزيادة الميل للتخثر. السبب الأكثر شيوعًا لمقاومة APC هو طفرة Leiden ، عندما يصبح العامل V المنشط مقاومًا للانشقاق بواسطة البروتين المنشط C كنتيجة لاستبدال أرجينين بالجلوتامين في الموضع 506. يحدث انشقاق العامل V المنشط ليس في مجمع البروثرومبيناز ، ولكن في شكل لا يرتبط بعامل Xa. وبالتالي ، فإن البروتين المنشط C لا يؤثر على مركب البروثرومبيناز النهائي ، ولكنه يمنع تكوينه وتجديده. لذلك ، يلعب البروتين C المنشط دورًا كبيرًا في منع تجلط الدم في الأوعية السليمة ، مما يؤثر بدرجة أقل على الجلطة التي تتشكل في موقع النزيف.

الحد من التخثر عن طريق تعطيل عامل فا

إن إنزيم التخثر الرئيسي ، الثرومبين ، هو أحد أكثر بروتينات الجسم غموضًا وإثارة للاهتمام. إنها تؤدي وظيفة أنزيمية ، ولكن يمكنها أيضًا أن تلعب دور جزيء الإشارة ، وتشارك في عدد من تفاعلات الجسم المرتبطة ليس فقط بالتخثر. كإنزيم ، يؤدي الثرومبين وظيفتين متعارضتين بشكل مباشر: تكوين الفيبرين وتوقف تكوين الفيبرين. يتلقى الثرومبين خواص مضادة للتخثر عن طريق الدمج مع الثرومبومودين ، بروتين الغشاء البطاني (خلايا بطانة الأوعية الدموية). وبالتالي فإن جزيء الثرومبين يغير تكوينه بحيث يصبح غير قادر على المشاركة في تفاعل التخثر ، لكنه يكتسب خاصية البروتين المشق C ، أحد البروتينات المعتمدة على فيتامين K التي يتم تصنيعها في الكبد وبشكل مستمر في مجرى الدم. [في سبعينيات القرن العشرين ، قام الباحثون الذين درسوا بروتينات الكبد المعتمدة على فيتامين K بتسمية حروف الأبجدية اللاتينية. هناك بروتين آخر معتمد على فيتامين ك في سلسلة منع تخثر الدم وهو العامل المساعد للبروتين المنشط بروتين سي. وهناك عدد قليل من الأعمال المخصصة لبروتينات أخرى من هذه السلسلة (البروتين Z والبروتين M).]

أسباب مقاومة APC في طفرة ليدن

في الحالة الطبيعية ، ينشط APC العامل الخامس ، وبالتالي يمنع إدراجه في مجمع البروثرومبيناز. لإلغاء تنشيط عامل Va بالبروتين المنشط C ، يلزم استخدام أرجينين في الموضع 506. يؤدي استبدال الأرجينين بالجلوتامين إلى جعل العامل V مقاومًا لانقسام APC. بالإضافة إلى ذلك ، يعتبر العامل الخامس المعطل ضروريًا لتثبيط عامل التخثر الثامن بواسطة مركب C / protein S المركب للبروتين ، وبالتالي ، فإن التكوين غير الكافي للعامل المعطل V يؤدي إلى حقيقة أن تكوين العامل المنشط X ، وهو جزء من مركب البروثرومبيناز ، يتوقف أيضًا عن حظره بواسطة البروتين المنشط C. ، في الجسم هناك ظروف مواتية لفرط نشاط مجمع البروثرومبيناز ، والتي يمكن أن تؤدي إلى تطور تجلط الدم.

في الحالة الطبيعية ، قد لا يكون حامل طفرة ليدن خثارًا. يتطور تجلط الدم في وجود عوامل خطر إضافية: الحمل ، وسائل منع الحمل الهرمونية ، زيادة مستويات الحمض الاميني ، طفرات MTHFR وجين البروثرومبين ، الأجسام المضادة لمضادات الفوسفوليبيد. من المهم أن نلاحظ أن هوموسيستين الدم في حد ذاته يؤدي إلى تطور مقاومة APC ، لذلك يصبح هذا المزيج خطيرًا بشكل خاص. بالإضافة إلى ذلك ، مزيج من طفرة ليدن مع طفرة جين البروثرومبين G20210A هو أكثر شيوعا مما كان متوقعا مع التوزيع العشوائي. كل هذا يشير إلى أهمية إجراء فحص كامل بما فيه الكفاية للمريض مع وجود حالة يشتبه في أنها مصابة بتجلط الدم.

طفرة ليدن والحمل

يزيد وجود طفرة ليدن من احتمال الإصابة بعدد من مضاعفات الحمل: الإجهاض في المراحل المبكرة (يزيد الخطر 3 مرات) ، تأخر الجنين ، التسمم المتأخر (الحمل) ، قصور المشيمة. في أغلب الأحيان ، تظهر النساء المصابات بطفرة ليدن تجلط في المشيمة ، وهذا هو السبب في زيادة خطر الإصابة بجميع المضاعفات المذكورة أعلاه. الوقاية من تطور هذه المضاعفات هي إعطاء جرعات صغيرة من الأسبرين ، والتي تبدأ حتى قبل الحمل ، والحقن تحت الجلد من جرعات صغيرة من المستحضرات الهيبارين (الهيبارين غير المجزأ والهيبارين منخفض الوزن الجزيئي). مثل هذا العلاج آمن للجنين ويمكن أن يقلل بشكل كبير من فرص حدوث نتائج سلبية في الحمل.

طفرة ليدن ووسائل منع الحمل الهرمونية

واحدة من أخطر مضاعفات وسائل منع الحمل الهرمونية هي تجلط الدم والجلطات الدموية. اتضح أن العديد من النساء المصابات بمثل هذه المضاعفات هم حاملات غير متجانسة في طفرة ليدن. مع استخدام وسائل منع الحمل الهرمونية ، يزداد خطر تجلط الدم 6-9 مرات. إذا كان المريض يعاني من طفرة ليدن ، فإن خطر الإصابة بتجلط الدم أثناء تناول موانع الحمل يزيد بنسبة 30-50 مرة. لذلك ، يقترح بعض المؤلفين فحص وجود طفرة ليدن جميع النساء اللائي يتناولن موانع الحمل الهرمونية أو على وشك تناولها.

طفرة ليدن والجراحة

طفرة ليدن والخصوبة

أظهرت دراسة حديثة (Lancet 2001 Oct 13؛ 358 (9289): 1238-9) أنه في ناقلات طفرة ليدن ، يكون معدل نجاح إعادة زرع الأجنة باستخدام IVF (بالروسية ، "IVF") أعلى بحوالي ضعفين من المرضى غير الحاملين هذه الطفرة. تشير هذه البيانات الغريبة إلى أنه على الرغم من زيادة احتمال حدوث مضاعفات ، إلا أن خصوبة المرضى الذين يعانون من طفرة ليدن (احتمال الحمل في كل دورة) قد تكون أعلى. قد يكون هذا أحد الأسباب وراء انتشار هذه الطفرة كثيرًا في السكان بعد ظهورها قبل حوالي 20 ألف عام. قد يكون تجلط الدم الوعائي الفعال في موقع الزرع شرطا هاما لنجاح المراحل الأولى من تفاعل الجنين مع الغشاء المخاطي في الرحم. بالمناسبة ، هذا هو السبب في أن فرط تخثر الدم المفرط لا ينصح به في أيام إعادة زرع الجنين وفي أيام الغرس المزعومة في علاج الخلل الوظيفي الإنجابي المرتبط بالتهاب الوريد الخثاري.

طفرة في جين البروثرومبين G20210A

تتميز طفرة جين البروثرومبين G20210A باستبدال النوكليوتيدات الجوانيين بالنيوكليوتيدات الأدينيني في الموضع 20210. وقد تم اكتشاف الطفرة بواسطة مجموعة أبحاث ليدن ثرومبوفيليا في عام 1996. من سمات هذه الطفرة أن بديل النوكليوتيدات يقع في المنطقة غير المترجمة في الحمض النووي. تسلسل الجين الذي لم تتم ترجمته). وهذا يعني أن تسلسل النيوكليوتيدات في المنطقة التي تم تغييرها لا يشارك في ترميز تسلسل الأحماض الأمينية لجين البروثرومبين. لذلك ، لا تحدث تغييرات كيميائية في البروثرومبين نفسه في وجود هذه الطفرة. في وجود هذه الطفرة ، يتم اكتشاف كميات متزايدة من البروثرومبين الطبيعي كيميائياً. يمكن أن يكون مستوى البروثرومبين أعلى من مرتين ونصف إلى مرتين.

تعد حالات التخثر (متلازمة مضادات الفوسفوليبيد ، فرط الهوموسستئين في الدم ، طفرات الجينات MTHFR ، العامل V ، البروثرومبين) أحد الأسباب المهمة للإجهاض والقصور الجنيني. خارج فترة الحمل ، يمكن أن تسبب هذه الحالات مضاعفات تخثرية من وسائل منع الحمل الهرمونية والعمليات الجراحية. نوصي بإجراء فحص جيني جزيئي في الحالات التالية:

· إذا كان هناك اعتقالات نمو الجنين أو أكثر في الماضي أثناء الحمل المبكر ؛

· في ظل وجود مضاعفات الحمل الشديدة في الماضي (أشكال حادة من التسمم المتأخر ، وفاة الجنين ، تأخر نمو الجنين) ؛

· في وجود أقارب يعانون من مضاعفات الجلطات تحت سن 50 عامًا (تجلط الأوردة العميقة ، الانسداد الرئوي ، السكتة الدماغية ، احتشاء عضلة القلب ، الموت المفاجئ) ؛

· مع العديد من محاولات التلقيح الصناعي الفاشلة.

· عند اكتشاف زيادة في مستوى الأجسام المضادة لفوسفوليبيد و / أو زيادة في مستوى الحمض الاميني ؛

· عند التخطيط لعمليات أمراض النساء ؛

· عند التخطيط لمنع الحمل الهرموني.